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靶向药物特殊不良反应 （一） 靶向药物不良反应之不能忽视的特殊不良反应 石远凯（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 ） 2009-07-01 《医师报》 分子靶向药物： 抗血管内皮生长因子（VEGF）及其受体 表皮生长因子及其受体（EGFR） 适应症：肾癌、胃肠间质瘤、乳腺癌、肝癌、结肠癌、非小细胞肺癌 问题： 腹泻 血栓栓塞 出血 胃肠道穿孔 伤口愈合综合征 1、发生率? ??? 腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应 BR.21研究 腹泻发生率 3~5级腹泻发生率 厄洛替尼 55% 6% 安慰剂组 19% 1% IDEAL 1研究 腹泻发生率 吉非替尼 250 mg/d 24% 500 mg/d 43% ??? 2、腹泻与表皮生长因子受体（EGFR）突变状态及疗效的关系 ??? 一项吉非替尼治疗进展期非小细胞肺癌（NSCLC）的回顾性研究： EGFR突变状态与腹泻无明确相关性 另一项研究的多变量分析：腹泻可作为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素，是判断临床获益的重要指标 4项Ⅰ期临床试验：索拉非尼治疗后出现腹泻的患者至疾病进展时间明显延长　　??? 3、发生机制??? 1、氯分泌过多、钠吸收减少导致分泌性腹泻 EGFR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，EGFR抑制剂增加氯分泌引起分泌性腹泻 2、药物直接损伤正常肠黏膜 减少水分、电解质和其他物质包括脂肪的吸收引起腹泻 3、正常肠道菌群的改变导致腹泻 4、肠动力障碍可能是导致腹泻的原因之一 盐酸洛哌丁胺可通过缓解过度肠蠕动来治疗腹泻 5、硼替佐米引起的腹泻与肠道自主神经功能障碍有关 4、临床特征及治疗? ??? 临床特征大多较相似 口服药物多导致慢性腹泻，开始治疗几天后出现，可持续整个治疗过程。??? 索拉非尼 首次腹泻出现时间较早（开始用药第1周） 轻中度（1级或2级） 增加剂量，发生率相应增加，中断给药后，几天内即可停止 口服EGFR抑制剂 出现首次腹泻的时间差异较大，中位时间是14天 多为中度，减少药物剂量或应用盐酸洛哌丁胺治疗可很好地控制。 伊马替尼 发生率与剂量相关 针对胃肠道间质瘤（GIST）的试验表明，伊马替尼相关腹泻的独立危险因素包括提高药物剂量、女性及伴随的胃肠道疾病。??? 4、临床特征及治疗 硼替佐米 多导致不伴出血的水样泻，可伴有腹痛和痉挛 一般为轻中度，呈剂量和时间依赖性 多在首次给药后12~18 h出现，持续1~2 d 盐酸洛哌丁胺可有效治疗高剂量硼替佐米导致的腹泻??? Tipifarnib、Lonafarnib 法尼基转移酶抑制剂 多在治疗的第3天出现分泌性腹泻，不伴脂肪泻、里急后重和血便， 停药或给予盐酸洛哌丁胺治疗即可缓解 HKI-272 可导致严重腹泻， 目前推荐在首次腹泻发生后立即服用盐酸洛哌丁胺4 mg（2粒），之后每2小时2mg与伊立替康所致腹泻的治疗方法相似??? 动脉血栓/栓塞???? 贝伐单抗联合化疗动脉血栓/栓塞事件（ATE）风险明显增加，主要包括脑梗死、短暂脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛等。 ??? 一项入组1745例乳腺癌、肺癌、结直肠癌患者的综合分析：