COBRA模型上代谢调控约束的定量化分析.pdfVIP

摘 要 系 统 生 物 学将 细 胞 中主 要 的生 物 过 程 以生 化 网络 的形 式表 示 ，比如 细 胞 中基 因的转录 调 控 网络 、生化反 应 构 成 的代谢 网络 、进 行信 号 传递 的信 号传 导 网络 等 。 代谢 网络 的重 构在 高通量 实验 技 术 的支 持 下 ，己经取得 了很 大 的成 果 。同时基 于 约束 的 C O B R A 建模 框 架 的应 用 ，为代 谢 网络 的重 构提供 了标准 化 的方 式 。 细 胞 生 长 受 到 了很 多约 束 的 限制 ，这 些 约束 在 重 构 代 谢 网络 吋 需要 结 合 到 代 谢 网络 中 ，这 样 重 构 得 到 的模 型 才 能 更 加 准 确 反 应细 胞 的 内部状 态 。调控 约 束 作 为细 胞 自身 的约束 ，不 同于物 理 化 学等 约束 ，是 不 时地 在 发生 变 化 的 。如 何将 调 控 约束 集 成 到代 谢 网络 上 ，是 时 下 的一个 研 宄热 点 。至 今 ，这 方 面 的研 究主 要 是 将 布 尔 型 的转 录 调 控 网络 和 代 谢 网络 C O B R A 模 型进 行 网络 整 合 ，由于 布 尔 网络 的特 性 ，调 控 约束对 代 谢 网络 的影 响是 定性 的影 响 。定性 的调 控 约束 并不 能足 够 准 确 。这 使 得 代 谢 网络 的重 构 得 到 的模 型 并 不 能 足够 贴近 现 实 中 的生 物 系统 。 如 何 才 能 使 得 调 控 约 束 尽 可 能准 确 的反 映 到 代 谢 网络 上 呢 ？本 文 结 合 高通 量 的M icroarray 数据 ，提 出了调控约束 的定量化 。基于布尔型调控 网络和 C O B R A 代谢 网络 模 型 ，对 代谢 基 因受 到调控 约束 后 的表 达进 行 定量计 算 ，根 据 代 谢 基 因 编 码 的酶 与 所 催 化 的反应 的关 系 ，将 定量 化 的调 控 约束 集 合 到代 谢 网络 上 ，从 而 使得 重构 的代 谢 网络体 现 了定量 化调控 约束 的影 响 。 本 文 中 ，重 构 的模 型 以大肠杆 菌作为 实验 菌体 ，进 行致死 性 实验 和 生长 表 型 预测 实验 ，论 证 了集 成 了定量 化调 控 约束 的代 谢 网络 模 型更加 准确 的反 映生物 系 统 。 关键词 ：系统生物学 C O B R A 框架 代谢 网络 调控 约束 定量化 中图分类 号 ：T P 3-0 A b str a c t In Sy stem s B iology, th e m a in b io log ica l p rocesses of th e cell are exp ressed in th e form of b ioch em ica l n etw o rk s, su ch as tran scrip tion al regu latory n etw ork s, m etab o lic n etw ork s, sign a l tra n sd uction n etw ork s, an d so on . W ith th e d evelop m en ts of th e h igh -th rou gh p u t tech no logies, research ers h av e m ad e great p rogresses on th e recon stru ction of m etabo lic n etw ork s. A t th e sam e tim e, th e C O B R A fram ew ork b ased on th e con stra in ts p rov id es a stan d ard ized w ay for th e re c o n s tr u c tio n o f m e ta b o lic n e tw o r k s. M an y co n stra in ts lim it th e g row th of cell. W h en m etab o lic n etw o rk s are r