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Medicinal Chemistry Molecular Design 梁建华 博士 北京理工大学生命学院 第四章先导化合物的发现 先导化合物 先导化合物的自然来源 先导化合物的合成来源 先导化合物的计算辅助设计 先导化合物 定义：先导化合物是设计一种新药的开端。 它应该具有某些可能与治疗有关的预 期活性。 来源：自然或合成的原料，计算机模拟 寻找：需要适当的测试方法：鉴定其生理学 或细胞效应，或检测其与大分子靶点 的结合。 先导化合物的定义阐述 任何一个药物化学项目起步之前，先导化合物都是必须的。 先导化合物应该是具有某种所需的治疗作用。 先导化合物的生物活性水平并非很高，它只是临床药物开发的起点。 先导化合物是否有毒性或不良药理反应也并不重要。 寻找先导化合物 举例：化学信使组胺被当作先导化合物来研制抗溃疡药西咪替丁。 组胺是一种激动剂，它能够激活胃细胞壁上的组胺受体来增加胃酸的分泌。西咪替丁作为这些受体的拮抗剂，会减少被分泌的胃酸水平，使人体的溃疡得以治疗。 先导化合物的自然来源 植物群：如中草药； 动物群：如毒液和毒素； 微生物：如次级代谢物； 海洋化学：如深海新物种； 人体生物化学：如神经递质，激素和酶等。 解释 进化过程的结果导致具有生物活性的天然化合物被挑选出来，而且已经证实它们源于不同的原因，它们对自然宿主是有益的。 如次级代谢物：1)成熟期通过合成生物碱的方式，来清除体内过剩的氮；2)对宿主具有防御或生存的作用。 来源－植物群 吗啡－罂粟 紫杉醇－紫杉 奎宁－金鸡纳树 青蒿素－青蒿 Combretastatin－非洲柳树 …. 热带雨林，雅鲁藏布江等区域的开发 吗啡 紫杉醇 奎宁 青蒿素 Combretastatin 来源－动物群 毒素的致命性－？ 表明了它们能与体内的受体或酶发生强烈的结合作用。 卡托普利是由在蛇的毒液中发现的替普罗肽演化而得到的抗高血压药物。 来源－微生物 Asperlicin－曲霉菌－抗焦虑 CC1065－链霉菌－抗肿瘤 红霉素－红色链霉菌－治疗呼吸道感染 洛发他汀－真菌－降胆固醇 来源－海洋化学 海洋化学已从包括珊瑚、海绵体、鱼、水母和海洋微生物等得到先导化合物； 但至今尚未研制出可用于临床的药物； 估计只有5％被开采，仍有大量多种多样的海洋动物群和植物群尚待研究。 curacin A －海洋藻青菌 －抗肿瘤 人体生物化学 在分子水平上了解人体的工作机制能够帮助从自然的生物化学物质中确定先导化合物。 潜在先导化合物 神经递质 受体的天然激动剂 酶的天然底物 神经递质 受体的天然激动剂 受体的天然激动剂可以作为合成激动剂的先导化合物，可以要求合成激动剂在受体类型和亚型之间表现出更强的选择性； 自然激动剂也能够作为受体拮抗剂的先导化合物 酶的天然底物 酶的天然底物能作为设计竞争性抑制剂的先导化合物; 而具有酶的变构控制作用的天然化合物可作为设计非竞争性抑制剂的先导化合物 自然来源的利与弊 利：自然界通过进化选择了具有药理活性的化学物质，因此寻找能够产生先导化合物的自然提取物比寻找随意合成的化合物更具有可能性； 自然来源的利与弊 弊： 提取、分离、纯化、鉴定过程很长； 结构复杂很难被合成，必须依靠自然来源供给； 合成很难也意味着开发先导化合物时，人们会局限于制备大量容易合成类似物中。 先导化合物的合成来源 合成：合成的化合物可以被证实是有用的先导化合物，无论它们是否以合成药物为目的。 化合物数据库：制药公司历年合成出的新化合物储备起来，可供用于对新靶点测试的先导化合物。 组合合成：组合合成是指用固相合成技术进行化合物的自动和半自动合成。 合成 许多结构可能已经在与药物化学无关的研究课题中被合成出来，但它们仍然是潜在的先导化合物。 如：百浪多息(盐酸二氨基偶氮苯)是作为一种偶氮染料被生产的，但它却是开发磺胺类药物的先导化合物(氨基-4-苯基磺胺). 化合物数据库 作为绘制人类和其他生物DNA基因组项目的结果，制药公司会不断提出潜在的新靶点。 化合物数据库的好处是：它们是一种能够快速测试新靶点的可利用结构的来源； 化合物数据库的弊端是：制药公司的化合物缺乏结构的多样性，多是一种先导化合物的衍生物。 药效团和亚结构研究 制药公司面对两种情况：一是新靶点，二是已经有几种药物的已确定靶点，后者更常见。 如果发现了一种新型的结构，它将会使制药公司避免已存在专利限制。 药效团是指这些基团的三维位置，并能够通过计算机查找数据库内已知化合物看它们是否含有相同的药效团。如果结构不同，且测试有活性，就可能成为新型先导化合物。 必须强调的是：这种搜索方法是否会成功不能保证。可能发现化合物具有恰当的药效基团，但却与靶点结合无力。 原因：分子骨架本身可能