第十二章--时间药理学和合理用药.pptVIP

第十二章 时间药理学与临床合理用药 Chronopharmacology and national use of drug 临床药理学领域的发展多以临床药动学理论为根据设计给药方案，一般基于如下观点： 药物的动态恒定 机体的反应性恒定 但是药物动态和机体对药物的反应性往往受机体节律性影响。 时间药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。 人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至某些细微的形态结构，随着时间推移都可能呈现某种有规律性的反复改变，这就是生物周期性(bioperiodicity) ，或生物节律（biorhythm) 。 生物节律（biorhythm) 生物周期性(bioperiodicity) 日周期(近日节律性;昼夜节律circadian rhythm) 年周期(近年节律性 circannual rhythm) 药物动态和机体对药物反应受机体节律性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反应 一、机体节律性对药动学的影响 （一）机体节律性对药物吸收的影响 早晚po,iv茶碱100mg的差异 （二）机体昼夜节律对药物分布的影响 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及AUC0-∞不变 绝食po：结果相同 绝食iv：结果基本相同 测定蛋白结合率 结果：早晨用安定的CNS镇静作用强 （三）机体节律性对药物代谢的影响 药酶的昼夜节律性 po环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性最低) ;暗期(酶活性最高)最短 持续静脉注射5－Fu（白消安），血药浓度表现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的昼夜节律性有关。 （四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿pH的昼夜节律： 庆大霉素99％尿排泄， 0时给药CL低，T1/2长，AUC0-∞大 （五）机体节律对反复给药药物动态影响 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案 提高药物治疗的有效性和安全性 如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等 二 、机体节律对药效学的影响 晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL摄取、胆固醇夜间合成增加 例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HNG－CoA还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增强肝脏LDL受体活性，促进LDL－胆固醇代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。 支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂 如20:00 po 800mg比370mgBid效果更明显 支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。 三、药物毒性的昼夜节律 茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大 Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨时最大 普萘洛尔小鼠ip LD50在11:00的数值与文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。 用药时间与LD50 四、时间药理学的实际应用 （一）心血管药物 （二）糖皮质激素和胰岛素 1.肾上腺皮质激素 早晨7~8时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比） 长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反应不明显 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长激素的昼夜节律 2.胰岛素 糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律) 胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00 糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，作用强度较胰岛素早晨所增强者更大 用胰岛素“控制住”血糖后4~5d昼夜节律恢复正常。以“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。 （三）抗肿瘤药物 不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性 5FU 1g/m2/d ,9AM~ 5PM静脉泵恒速滴注 5FU 1g/m2/d ,9AM~ 5PM静脉泵恒速滴注 * * 相同 相同 相同 相同 AUC 相同 低 相同 高 Cmax 相同 长 相同 短 Tmax iv po iv po 21:00 9:00