第六章_其他抗生素生产.ppt

* 本品为红霉素的乙酰琥珀酸酯，在胃酸中较红霉素稳定，但仍有部分被破坏。在肠道中以基质和酯化物的形式被吸收，其吸收不受进食的影响。本 阿奇霉素是将红霉素A9－酮基脂化后经Becklman重排， N-甲基化等一系列反应得到的15元氮杂化合物，也是氮环内酯类（Azalids)中的第一个品种，这种结构上的差异阻碍了内部形成半酮缩醛的反应，其中酯键水解成中性的红霉支糖是其重要的分解途径，阿奇霉素中酯键所连接的红霉支糖水解活化能为15.6kal.mol-1 在37·C、PH2的溶液中（离子强度=0.02），阿奇霉素降解 10％需21 min，而同样情况下，红霉素仅需3.7s这些结果证明阿奇霉素与红霉素相比，其对酸的稳定性大大增强。阿奇霉素最先是由克罗地亚普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。为了取得更大的经济效益，原研发公司将全球的生产和市场开发权进行了转让，由美国辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司授让进行全球开发。辉瑞公司在取得了全球开发权后，其获批的阿奇霉素商品名为希舒美。08年，希舒美在阿奇霉素的市场占有率达到30.78%。 * * 我国独立自主研制成功的广谱抗生素，是产生于无产阶级文化大革命中的科技成果。它开始研制于1967年，成功鉴定在1969年底，取名“庆大霉素”，意指庆祝“九大”以及庆祝工人阶级的伟大。要成分：由小单孢菌所产生，为一种多组分抗生素 大环内酯类抗生素 氨基糖苷类抗生素 自 学 讨 论 第六章 其他抗生素生产工艺 第一节 大环内酯类抗生素 一 、概述 结构特点：含有12-16元骨架的大环内酯母体 1-3个糖或氨基糖 1.红霉素呈酸性 还是碱性？ 几元环组成？ 不同类大环内酯类抗生素 14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 15元环：阿奇霉素 16元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素 作用特点： 1. 本类抗生素对革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性球菌及杆菌中的嗜血性流感杆菌、百日咳杆菌等，特别是对耐?-内酰胺类、耐氨基糖苷类药物的菌，均有较好的抗菌活性。对支原衣原体、立克次体及厌氧菌均有效。 2.作用于原核细胞核糖体（50s）蛋白合成，为快速抑菌剂 红霉素实验室发酵单位大于或等于11000u/m，实现在20m3 ,50m3 ,120m3 ,280m3 发酵罐的工艺放大优化，转化生产发酵单位大于或等于9000u/ml，提取工艺上的技术水平面高于国内平均水平15%；红霉素A组分高于国内水平8%。其中硫氰酸红霉素产品以其高质量，低成本被国内外用户誉为适用于红霉素半合抗的最佳产品。 宁夏启元 2.红霉素发酵采用什么菌株？发酵液都有哪些组分？ “红霉素发酵工业用菌种改造和过程优化控制技术”2010.10 中科院上海有机化学研究所刘文领衔的课题组与华东理工大学教授张嗣良等合作，在国家“863”项目“红霉素发酵工业用菌种改造和过程优化控制技术”中取得了重要突破 基于红霉素各组分结构的差异和相互转化的化学本质，他们运用组合生物合成技术的方法和原理对红霉素工业用高产菌株进行了针对性的遗传改良。 通过发酵过程中后修饰酶的表达比例调整，他们将无效副产物组分B和C几乎完全转化为有效组分红霉素A，从而在提高了产品质量(基本消除主要的副产物)的同时，有效地提高了产品的产量达25%左右。 3.根据红霉素有怎样的溶解性？ 发酵结束如何对其进行提取？ 二、红霉素的主要性质 1、酸碱性：二甲氨基呈碱性 2、溶解性：碱性易溶于醇、丙酮、氯仿、酯，微溶于乙醚和水，酸性易溶于水。 发酵液碱化加有机溶剂萃取，调酸反萃取 在水中溶解度55℃时最小 4.红霉素有怎样不同与一般化合物的物理特性？ 5.天然红霉素能否口服？为什么？ 稳定性：干燥条件很稳定。 pH6-8水溶液，低温较稳定 酸性条件羟基易发生分子内的脱水环合，而且苷键易水解，造成其在酸性条件下不稳定，。 碱性条件内酯环易破坏 三、红霉素发酵工艺流程 7. 斜面孢子培养结束后如何接入发酵罐？ 6.红霉素生产菌的孢子形态特征与其生产能力间的关系有何规律？ 8.判断菌丝最适宜生长温度？ 产物合成最适温度？ 9.发酵最适宜的碳源是什么？ 发酵培养基 碳源的效果大小的顺序为：蔗糖＞葡萄糖＞淀粉＞糊精。 蔗糖之所以比葡萄糖适合，可能是蔗糖的分解速率正适合菌体对糖的利用速率，不会因单独使用葡萄糖而积累中间产物或使pH值下降。采用葡萄糖和淀粉的混合碳源，其效果与使用蔗糖是相似的。 在发酵过程中通过补料形式进行控制。 10.根据红霉素的结构及合成过程，分析它的前体物质是什么？ 丙酸是红霉内酯的前体物质，