去甲肾上腺素系统蓝斑核.PPT

药物依赖性的形成机制 第二节阿片类药物依赖性的分子作用机制 长期慢性给阿片类药物可使G蛋白、cAMP等第二信使和蛋白磷酸化系统发生变化，这些适应性改变可能参与了阿片类依赖性的产生和发展。 一、胞内信息转导通路概述 许多神经递质、激素、药物等作为胞外信息信号分子，称为“第一信使”，与相应受体结合后，通过G蛋白介导产生细胞内“第二信使”，激活蛋白激酶，导致底物蛋白磷酸化，最终引发靶细胞产生一系列生物学效应，这就是从胞外到胞内的信息转导通路。 生物信息在胞内主要有四条途径： 酪氨酸蛋白激酶（TPK）途径； cAMP/ cGMP途径； 磷脂酰肌醇代谢途径； 离子通道和离子泵途径。 二、阿片类药物身体依赖性的分子作用机制 1.对蓝斑核的影响 蓝斑核（locus coeruleus,LC)位于第四脑室底部，是脑内最大的去甲肾上腺素能神经核。LC是最重要的阿片类身体依赖性的调控部位。 阿片急性给药时抑制LC放电的机制 ·通过Gi/o介导，激活内向整流钾离子 通道；使LC神经元钾离子外流增多； ·通过Gi/o介导，抑制cAMP，抑制一 种非特异性阳离子通道（该通道对钠离子具有较强的通透性），钠离子内流减少； ·神经元处于超极化状态，放电速率减弱。 阿片类慢性长期给药 LC神经元出现耐受现象 LC神经元放电速率逐渐恢复到原有水平，用纳络酮催促可使LC神经元放电速率大大增强。 阿片慢性给药时，发现大鼠LC中Gi和Go 水平升高，但是，同时，AC、cAMP、PKA和某些底物蛋白如酪氨酸羟化酶(TH)磷酸化水平也升高。 基因表达水平上也有所体现。 ·阿片急性作用可使LC神经元cAMP反应序列结合蛋白（cAMP response element binding, CREB)的磷酸化水平降低，c-fos和c-jun的表达也降低。 ·而长期给药此作用较缓和，但用纳络酮催促戒断时CREB的磷酸化水平以及c-fos、c-jun的表达水平骤然升高。 2.对其它核团的研究 阿片慢性给药，在中枢神经系统的其它部位，也发现cAMP系统的上调现象。 三、阿片类药物精神依赖性的分子作用机制 中脑边缘多巴胺系统是药物奖赏效应产生的神经解剖基础。该系统起源于腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA),上行纤维投射到伏隔核(nucleus accumbens,NAc)、杏仁核、隔区等部位。其中，VTA和NAc是两个最重要的核团。 VTA-NAc是DA通路，阿片类药物至少通过两种机制影响该通路： （1）在VTA的DA能神经元上有阿片受体，阿片可能直接作用于阿片受体而影响DA能神经元的兴奋性； （2）VTA内有γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元，属于抑制性神经元，该类神经元上有阿片受体，阿片通过与其受体结合降低GABA能神经元活性，进而增强DA能神经元功能活动。 在VTA的变化 阿片慢性给药，动物在行为上产生依赖时，VTA内Gi/oα亚单位短暂降低，TH水平升高，使DA合成增多，神经元自发放电速率加快。 由于DA能神经元的萎缩、神经纤维蛋白的减少以及神经胶质细胞的增多，使VTA-NAc通路的DA能神经元结构发生变化，影响轴突转运，使TH在VTA蓄积，而在NAc减少。 但随后， NAc中DA能神经元突触前膜的DAT减少，使停药后NAc突触间隙DA浓度的持续升高。 VTA-NAc胞内信息转导通路的这些变化构成了药物强化效应的生化基础。 第三节 谷氨酸及其受体与阿片类身体依赖性 大量研究发现，蓝斑核（LC）对戒断症状的表达具有极其显著的影响。 LC内去甲肾上腺素能（NA）神经元的高兴奋性及谷氨酸（Glu）水平增高与身体戒断症状表达之间具有密切联系。 一、阿片类身体依赖相关的神经部位 参与身体依赖及戒断的脑区包括LC、中脑导水管周围灰质（PAG）、内侧丘脑、下丘脑、杏仁核、黑质、苍白球、中缝大核、旁巨细胞网状核（PGi）等，其中LC作用最为突出。 LC有高度密集的NA神经元，存在高密度的阿片受体，主要为κ受体及μ受体。 PGi至LC的兴奋性氨基酸（EAAS）通路是LC的主要兴奋性传入通路。 二、谷氨酸代谢与谷氨酸受体 Glu是中枢神经系统主要的EAAs递质，储存于突触前囊泡内，当神经末稍发生膜去极化时通过胞吐作用释放，其灭活的主要机制是重摄取。 生理状态下， Glu对神经细胞的兴奋作用短暂，导致神经细胞去极化，产生兴奋性突触后电位。当细胞外间隙中Glu病理性增多时，通过与相应受体结合可导致神经元延迟性死亡，也可造成神经元的直接损害。 谷氨酸受体 可分为两大类5种类型： 1）离子型GluRs（i GluRs），依照受体激动剂的特征又分为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、氨基-3-羟