抗生素(Antibiotics)__高等药化课件.pptVIP

7β氨基上的酰基侧链 2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲基亚胺基乙酰基侧链（氨噻肟侧链）综合了头孢呋辛、头孢替安侧链的优点，在提高对β-内酰胺酶的稳定性、增强抗革兰阴性菌活性的同时，氨噻肟侧链的导入还增加了药物对PBPs的亲和力，成为研究开发第三和第四代头孢菌素时最常选用的酰基侧链。 构效关系 （2） 3位 头孢3位的乙酰氧甲基，体内被非特异性酯酶代谢失活的位点。 3位被氢、甲基、乙烯基和卤素等取代 改善药物的药物动力学特性，提高口服吸收率，原药型口服头孢菌素。 3位各种杂环的引入 使极性、电性分布、亲脂性发生变化，抗菌谱扩大，抗菌活性增强，并具有良好的药物动力学特性。 3位引入带正电荷的具氮鎓离子结构的杂环，使分子结构中存在正负二种离子，对细菌细胞壁、细胞外膜具有极强的穿透力，与β-内酰胺酶的亲和力很低，对多种β-内酰胺酶高度稳定，抗菌谱更广，活性更强。第四代头孢菌素的特征 第四代头孢菌素 化合物编号 药物名称 R1 R2 上市年份 28 头孢匹罗 1992 29 头孢噻利 1998 38 头孢吡肟 1994 39 头孢唑兰 1995 邻苯二酚结构 邻苯二酚结构可与铁离子螯合，类似于细菌为摄入铁离子而分泌的铁离子螯合物（siderophore-like moieties）。引入邻苯二酚结构有可能使细菌错误识别，借助细菌的铁离子转运系统进入细菌体内，克服细菌因细胞膜通透性降低而产生的耐药性，对耐药菌有效。 构效关系 （3） 1位 用生物电子等排体 -O-、-CH2- 替代，分别称氧头孢菌素（Oxacephalosporins）和碳头孢烯（Carbacephems）类。氟氧头孢（Flomoxef, 43）由于1位氧原子的体积、二面角比硫原子小，母环张力大，抗菌活性增强。 氯碳头孢（Loracarbef, 44）1位为亚甲基，化学稳定性好，改善了药物动力学特性，提高了抗菌活性。氯碳头孢为口服头孢菌素，于1992年上市。 （4） 7α位及4位羧基 头孢菌素7α位及4位羧基的化学修饰及构效关系与青霉素的6α位及3位羧基基本相同。 天然的7α-甲氧基头孢菌素称为头霉素类。 7α-甲氧基的引入提高了对β-内酰胺酶的稳定性，半合成头霉素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强， 4位羧基是抗菌活性的必需基团，依据前药原理将其酯化后可改善口服吸收效果，成为口服头孢菌素， GCLE的合成 从GCLE制备3位含不同基团的头孢菌素 耐药性与抗生素(Antibiotics)医药工业发展 一、抗生素定义与分类： 1.1抗生素是微生物（细菌、放线菌、真菌等）的次级代谢产物，或化学合成的相同结构或结构修饰物，在低微浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用。 据统计我国抗生素工业年总产量21万吨，是我国医药工业的重点，据统中3万吨以原料出口，9万吨用于养殖业，9万吨用于医疗用。在医院的医药费中，抗生素占总药费的50%以上。 目前抗感染药物市场排名前四位分别是头孢类抗生素(约占抗感染药物市场50%市场份额)、氟喹诺酮类(约占抗感染药物市场15%市场份额)、半合成青霉素类(约占抗感染药物市场13%市场份额)以及大环内酯类抗生素(约占抗感染药物市场5%市场份额)。目前国内4000家制药企业中,50%以上的企业从事抗生素原料药或制剂的生产. 1.2分类——不同的目的和需要 根据抗生素的生物来源 根据抗生素作用对象分类 根据抗生素化学结构分类 根据抗生素作用机制分类 1.2.1根据抗生素的生物来源 细菌： 多肽类抗生素、多粘菌素、（短）杆菌肽。 真菌： 青霉素、头孢菌素、灰黄霉素。 放线菌： 数量多范围广，四环素类，大环内酯类， 氨糖类。 植物： 黄连素、常山碱、白果酸等。 动物： 红血球素、鱼素等。 1.2.2根据抗生素作用对象 抗G+菌： 青霉素、万古霉素、杆菌肽、林可霉素。 抗G-菌： 链霉素、多粘菌素等。 广谱： 四环素类、头孢类、红霉素、氯霉素、卡那霉素。 抗真菌： 制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素等。 抗肿瘤： 丝裂霉素、博来霉素、阿霉素等。 抗病毒： 阿糖腺苷、他利霉素、盐霉素、阿弗米丁 抗结核分枝杆菌： 链霉素、环丝氨酸、利福霉素等。 1.2.3根据化学结构分类 β-内酰胺：青霉素类、头孢类、棒酸类、单环β-内酰胺类 四环素类：四环素、金霉素、强力霉素等。 氨糖类：卡那霉素、链霉素、庆大霉素、西素米星等 大环内酯类：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等。 多烯大环类：制霉菌素、两性霉素B等。 聚醚多肽类：多肽菌素、放线菌素、杆菌肽等。 苯烃基胺类：氯霉素、甲砜霉素等。 蒽环类及其它：阿霉素、磷霉素、环丝氨酸等