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第一章 分子流行病学Molecular Epidemiology 本章要点 第一节 概述 第二节 研究内容 第三节 研究方法 第四节 发展与应用前景 第一节 概 述 随着科学技术的发展，流行病学的发展总体上经历了三个大的转折。 19至20世纪初，医学微生物学与免疫学的发展，给流行病学研究提供了病原学与血清学的证据，从而有力地推动了传染病流行病学的发展； 20世纪中叶，现代统计学方法的建立与电子计算机出现，为分析性流行病学与多因素分析奠定了基础，从而得以深入地研究慢性疾病的复杂病因； 现代分子生物学与免疫学的迅猛发展，单克隆抗体与基因工程技术的产生，使流行病学能在基因与分子水平上研究疾病与健康的影响因素，观察疾病的流行病学规律，乃至揭示暴露因素引起疾病的致病机制。分子生物学等现代生物学技术引入了流行病学研究，在此基础上产生了一门崭新的分支学科分-分子流行病学。 一 产生的背景 (一)疾病预防控制中的需求 传染性疾病 耐药性质粒；病原体变异；新发现传染病。 慢性非传染病 多病因、多阶段、多基因、长潜隐期。 人群易感性 生物个体间的遗传和环境不同，易感性差异很大；传统流行病学无法有效测量。 实验医学 实验医学的病因假设和防治措施的人群检验。 (二)分子生物学的快速发展 理论的突破 如：DNA双螺旋结构，遗传中心法则，遗传密码子，RNA逆转录，断裂基因，操纵子模型，限制性内切酶，DNA聚合酶，DNA连结酶，染色体外遗传物质等。 技术的创新 凝胶电泳技术，核酸体外扩增，DNA测序，蛋白质测序，分子杂交，基因克隆，色谱技术，计算机应用。 二 分子流行病学的产生与发展 概念的演变 定义 分子流行病学的发展 (一)概念的演变 国外： 1972年提出“流感分子流行病学”的名词。 1977年英国的定义：分子流行病学是应用精细技术进行生物材料的流行病学研究。 1986年定义：分子流行病学的核心在于把先进的实验室方法和分析流行病学结合起来，从而查明环境和宿主病因。 1993年定义：分子流行病学是在流行病学中应用生物标志或生物学测量。 1996年定义：分子流行病学狭义上讲是测量作为暴露和效应的生物标志——信息大分子：DNA、RNA和蛋白质。 国内： 1988年：分子生物学理论和技术应用于流行病学的边缘学科，主要是通过对造成某一疾病流行的病原体，在基因水平上分析其特征，从而更准确地解决传染源和传播途径等有关流行病学问题。 1992年：利用分子生物学原理和技术，从分子乃至基因水平上研究医学事件在人群和环境生物群众的分布及其决定因素和调控手段的学科。 (二)定义 分子流行病学 是阐明人群和医学相关生物群体中生物标志的分布及其与疾病/健康的关系和影响因素，并研究防治疾病、促进健康的策略与措施的科学。 生物标志（biological marker，biomarker，简称M） 指能代表生物结构和功能的可识别物质。分子事件（molecular event）或分子生物标志（molecular biomarker）主要指代表生物结构和功能的生物大分子特征。如DNA、RNA、蛋白质等。 分子流行病学与血清流行病学 应用血清学方法对血清中各种成分（包括抗原、抗体、代谢产物、生化物质、营养成分及遗传因子等）的出现和分布进行研究，以阐明疾病及健康状态在人群中的分布及其影响因素，并在采取预防措施后应用血清学方法来考核其效果。 1950年Paul等首先提出“血清流行病学” 。 1960年WHO建立了三个血清参考库，分别设在美国耶鲁大学、原捷克斯洛伐克布拉格流行病学和微生物学研究所和南非约翰内斯堡医学中心。 分子流行病学与人类基因组流行病学 1998年由Khoury和Dorman提出人类基因组流行病学(human genome epidemiology, HuGE)的概念，定义：应用流行病学与基因组信息相结合的研究方法，开展以人群为基础的研究，评价基因组信息（基因或基因变异及其相应编码的产物）对人群健康和疾病的流行病学意义。 (三)分子流行病学的发展 研究内容更加丰富 从最初研究传染病的传染源、传播途径，病原体检测鉴定等，到疾病和健康状态相关生物标志的分布、影响因素、人群易感性、防治效果评价及病原生物的群体进化与变异规律和检测手段研究等。 研究手段越来越多 除应用传统流行病学的群体调查研究方法外，还应用分子生物学方法和技术。 应用范围不断扩大 不仅限于预防医学，流行病学、基础医学、生物学、遗传学、环境科学和人类学等领域也有应用。 分子流行病学与传统流行病学既是一个统一体，又有各自不同的特征。我们把从暴露到疾病发生的连续过程称为暴露－发病连续带（EDC），从暴露到健