溶出曲线详 解.ppt

缓控释制剂研发成为近两年热点。（研发移交……） 《出现问题与关注热点》 (1) 参比制剂的选择，如研发“硝苯地平缓释片”。 (2) 对工作难度、资金投入、时间消耗认识不足，依然秉承老观念。 (3) 对制药机械设备与分析仪器上的投入不足。 (4) 申报时如何规避无进口注册证的辅料（申报技巧）。 (5) “缓释掰服片”的研发是一个卖点。（讲述质量评价要求） 目前国内研发现状 秉承国家药审中心提出的“仿产品不是仿标准”，现今研发仿制药正确思路如下： 第一步：查询既有质量标准：各国药典、国家药监局标准、进口质量标准以及其他资料[日本橙皮书、美国溶出曲线数据库以及美国临床用药手册（PDR）、国内已发表文献]。 日本仿制药技术申报资料概要（采用“医薬品インタビューフォーム”在Google上收索即可查询到，内容仅为日文）。 现今仿制药研发思路 —— 第二步：取1~3批原研品，用多条溶出曲线循序渐进般“剖析与肢解”后（再辅以有关物质的厘清），如既有质量标准与研究论证结果相符（既溶出度试验各参数），证明既有标准科学客观，可参照。如发现既有标准制订得不合理、无法正确反映该药品应具有的内在优良品质，此时决不能画地为牢、以讹传讹，应更改。 相信，药审中心老师肯定会欢迎此种更改，因为这充分说明该研发人员的“艺高人胆大”！（呵呵……） 现今仿制药研发思路 —— 第三步：自身仿制品的开发，从小试、中试、放大直至具备一定生产规模。每一阶段样品的多条释放曲线皆应与原研品一致。 研发进程中、90%工作量在调溶出/释放曲线。 研发时间：速释制剂 —— 处方筛选与制剂工艺研究/3个月 + 加速试验/3个月 = 约半年/个。缓控释制剂：1.0 ~ 1.5年。 工作量：速释制剂 / 400~500条曲线测定 缓控释制剂 / 1000~1200条曲线测定。 费 用：…… 现今仿制药研发思路 —— 第四步： ★ 深刻理解与把握研发进程中的“度” ！ ★ 切忌“用力过猛、陷入窠臼”！ ★ 搞技术不是搞艺术！ ★ 如何事半功倍地进行研发工作？ 现今仿制药研发思路 —— (1-1) 投样方式（桨板法） 采用每间隔固定时间（如30秒）投样。 (1-2) 滤头/针筒的取用 建议采用“1个滤头/1个取样针筒方式”进行多样品抽取。第1份样品抽取10~20ml后，过滤使滤膜吸附饱和，并将滤液沿溶出杯壁缓慢注回，再抽取所需体积（如HPLC法、1~2ml即可）即可，其后所有样品无需再弃去初滤液，直接收集。 如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品 (2) 尽可能采用HPLC法。一者可排除辅料/薄膜衣/肠溶衣/胶囊壳等易对紫外测定产生干扰的情况；二者，由于线性范围宽，样品均可直接进样测定，省略了紫外测定要求吸收度值在0.20~0.80间、样品需稀释的繁琐步骤，大大提高了工作效率。 如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品 (3-1) 采用短色谱柱 市售有2~5cm长、粒径5~10μm的短分析柱、 (3-2) 提高流动相中有机相比例。如此，虽然有杂质与主成分未能分离的担忧，但考虑到样品已被稀释1000倍（溶出介质体积通常为900~1000ml），在此条件下，存在的微量杂质响应值已微乎其微，即便有所表现，其影响对于结果而言亦是完全在误差范围之内，可忽略不计。 如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品 (4) 柱温升高至40~50℃。色谱柱最高承受温度为80℃，在60℃以下操作没有问题。 (5) 流速亦可根据柱压提高至1.5~2.0ml/min。 (6) 进样量可依据对照品溶液的精密度予以灵活调节。100μl~500μl皆可。且对于小规格制剂，为提高精密度，缩短保留时间，使色谱峰“变细变尖（锐）”更为重要。采用10%溶出量验证精密度。 如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品 (7) HPLC法测定时取样量1~2ml即可。对于小规格难溶性药物，可考虑取出后无需过滤，直接置于液相小瓶、放置0.5小时后进样即可。 因为在取样点位置处，吸取这么小体积携带出辅料的可能性极小，即便有少量存在，静置后使其沉淀，就不会影响到测定，更不会堵塞色谱柱。 这样，还可省略去溶出量累积计算的繁琐以及过滤时滤膜吸附的担忧，起到“一举多得、事半功倍”的效果！ 如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品 (8) 波长可根据峰面积，酌情选取末端吸收或非最大吸收波长（详细讲述）。 (9) 如采用超高速液相测定，效果自然更好！但由于色谱柱粒径较小，样品液若不过滤，恐堵塞色谱柱，建议试验时验证后予以酌情考虑。 如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品 (10)现今市场上主流品牌色谱仪皆已具有数据批