仿制药杂质研究的基本思路PPT课件.pptVIP

* 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定： 确定依据 指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限度、鉴定限度、质控限度） 被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料 * 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定： 直接采用被仿品质量标准中限度 前提 －被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品 （杂质种类、杂质含量） * 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定： 以被仿制药品质量标准中的方法及限度为基础，增加对单一杂质的控制 前提 －被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品 有超过鉴定限度的新杂质，经工艺研究后仍未降至鉴定限度以下，但已确证结构，有安全性数据支持，根据样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑杂质限度 * 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定： 根据指导原则、对比研究结果确定限度 适合以下情况 －被仿品质量标准中杂质控制方法不完善 －被仿品质量标准中无有关物质检查项 －试制样品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异 根据指导原则中限度的要求、样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各已知杂质、未知杂质（非特定杂质）、总杂质限度，与新药的杂质限度确定原则一致 * 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定： 已知杂质限度 在杂质安全性得到充分验证前提下 考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性 选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品 杂质的限度：平均值+3×SD * 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定： 未知杂质限度：不能超过指导原则的规定 总杂质的限度 指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求 在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样品中总杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定 前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系： 杂质研究与制备工艺 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性 杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持 杂质研究与稳定性 杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容，时贮藏条件选择的重要依据 杂质限度需要结合稳定性考察结果确定 * 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂杂质来源的分析 2、被仿产品杂质的分析 3、杂质对比研究 4、杂质限度的确定 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系 * 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂中杂质来源的分析： 原料药引入的杂质 降解产物（制剂杂质研究的重点） 制剂制备过程中产生的杂质 贮藏期间的降解产物 原料药与辅料相互作用产生的杂质 复方制剂各组分相互作用产生的杂质 * 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂中杂质来源的分析： 降解产物的确定 通过制剂的强降解试验（光、热、湿、氧化、酸、碱）进行分析 在原料药进行强制降解试验的基础上，用制剂进行强制降解试验，可进一步了解药物与辅料间的相互作用 比较考察制剂制备前后杂质情况的变化明确制剂制备过程产生的杂质 考察稳定性试验样品（加速试验及长期试验）的杂质情况明确制剂在贮藏条件下产生的降解产物 * 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂中杂质来源的分析： 复方制剂中杂质来源归属研究 杂质的分析预测：原料药引入的杂质、降解产物 通过对各原料药化学结构、理化性质、稳定性等分析，预测复方制剂中可能存在的降解产物 原料药及单方制剂易出现的降解产物在复方中一般也存在 通过对各原料药化学结构的分析，初步判断主药之间是否也存在相互作用而产生杂质的可能性 －－将预测结构与实际测定结果进行比对 * 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂中杂质来源的分析： 复方制剂中杂质来源归属研究 通过试验研究对杂质的来源进行归属 检测方法一般才应经验证的HPLC梯度洗脱法 比较各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品的图谱，确定制剂色谱图中辅料峰，由各原料药引入的杂质峰 比较原料药色谱图与