癌细胞-北海道医疗大学.ppt

転移の各ステップに働く因子 １．血管新生 　　１）血管新生因子 　　２）血管内皮細胞、血管内皮前駆細胞 　　３）遊走能、遊走因子、接着因子 ２．血管内への侵入 　　１）遊走能、遊走因子、接着因子 　　２）コラゲナーゼなどプロテアーゼ ３．標的臓器の血管内皮細胞への接着 　　１）接着因子 　　２）接着因子の活性化因子（サイトカインなど） ４．血管外への侵出 　　１）遊走能、遊走因子、接着因子 　　２）コラゲナーゼなどプロテアーゼ ５．標的臓器での増殖 　　１）増殖因子 　　２）抗アポトーシス因子 原発巣からの離脱、血管内への侵入 癌細胞が原発巣から離脱して、血管内やリンパ管内へ侵入するのは、腫瘍全体が血管内へ浸潤するというメカニズムもありうる。あるいは腫瘍の血管構築が異常なために腫瘍細胞が血管内に入りやすいのかもしれない。 癌細胞が原発巣から離れるためにはカドヘリンなどの接着因子の発現低下が原因と考えられている。また癌細胞の運動を刺激する走化性因子が働いているからとも考えられる。 赤字で書かれた現象は低酸素で誘導される。 転移に必要なステップに働く因子 １．血管新生 　　１）血管新生因子 　　２）血管内皮細胞、血管内皮前駆細胞 　　３）遊走能、遊走因子、接着因子 ２．血管内への侵入 　　１）遊走能、遊走因子、接着因子 　　２）コラゲナーゼなどプロテアーゼ ３．標的臓器の血管内皮細胞への接着 　　１）接着因子 　　２）接着因子の活性化因子（サイトカインなど） ４．血管外への侵出 　　１）遊走能、遊走因子、接着因子 　　２）コラゲナーゼなどプロテアーゼ ５．標的臓器での増殖 　　１）増殖因子 　　２）抗アポトーシス因子 血管内皮細胞への接着機構 セレクチンなど 1. Rolling (ブレーキ) 2. Triggering (接着因子のケモカイン による活性化) 3. Adhesion 4. Transendothelial migration ケモカイン 細胞 血管内皮細胞 接着因子 発現はサイトカインなどで制御されている 低酸素はsialyl Lexとsialyl Lea発現を誘導する Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 25;101(21):8132-7. より改変 Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 25;101(21):8132-7. より改変 低酸素環境は癌細胞のSyndecan4とIntegrin-5発現を誘導 転移に必要なステップに働く因子 １．血管新生 　　１）血管新生因子 　　２）血管内皮細胞、血管内皮前駆細胞 　　３）遊走能、遊走因子、接着因子 ２．血管内への侵入 　　１）遊走能、遊走因子、接着因子 　　２）コラゲナーゼなどプロテアーゼ ３．標的臓器の血管内皮細胞への接着 　　１）接着因子 　　２）接着因子の活性化因子（サイトカインなど） ４．血管外への侵出 　　１）遊走能、遊走因子、接着因子 　　２）コラゲナーゼなどプロテアーゼ ５．標的臓器での増殖 　　１）増殖因子 　　２）抗アポトーシス因子 腫瘍細胞の血管外への脱出 血管内皮細胞への接着 接着因子 CD44 インテグリン 血管内皮細胞間を通過 マトリックスプロテアーゼ MT1-MMP MMP-2,9 プロテアーゼ阻害因子 TIMP-2 赤字で書かれた因子は低酸素で誘導される。 低酸素で誘導される転移の各ステップに働く因子 １．血管新生 　　１）血管新生因子 　　２）血管内皮細胞、血管内皮前駆細胞 　　３）遊走能、遊走因子、接着因子 ２．血管内への侵入 　　１）遊走能、遊走因子、接着因子 　　２）コラゲナーゼなどプロテアーゼ ３．標的臓器の血管内皮細胞への接着 　　１）接着因子 　　２）接着因子の活性化因子（サイトカインなど） ４．血管外への侵出 　　１）遊走能、遊走因子、接着因子 　　２）コラゲナーゼなどプロテアーゼ 転移各ステップで働く因子のうち赤字で書かれた多くの因子が低酸素で誘導される。転移は低酸素誘導現象か？！ １．がん細胞の悪性化（転移）に関する総論 ２．がん組織環境は低酸素下にある。 ３．低酸素下で誘導される転移関連遺伝子 ４．今後の方向性 がん組織では、血流の動揺によって慢性的な低酸素環境下にあるだけではなく、変化する酸素濃度環境下にあって、急性の低酸素環境にさらされることもある。 実験系でも、酸素濃度を変動させた時に誘導される遺伝子を同定する必要があるだろう。 今後の課題　２ 今後の課題　その３ （骨髄前駆細胞が転移場所を準備する） b-gal+骨髄細胞移植 放射線照射後骨髄移植 皮下に腫瘍を移植 肺を観察する 肺に癌細胞のない段階からb-gal+骨髄細胞の集団