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生长激素作用机制 2011.2.19 长春 GH的相关基础知识 生长激素的概述 生长激素的释放和调控 生长激素的分泌 生长激素分泌的刺激因素 生长激素分泌的抑制因素 生长激素的生理作用 生长激素概述 结 构：含有191个氨基酸残基的单链，由两个二硫键连结的蛋白质。 分 泌：垂体前叶嗜酸细胞分泌 分子量：22KD 生长激素的天然构象 生长激素概述 生长激素的分泌调节 生长激素的释放和调控 受控于两种神经激素 1. 生长激素释放激素（GHRH） 2. 生长激素释放激素抑制因子（SRIF） 生长激素的分泌 特点：脉冲式分泌; 频率：每3-4小时分泌一次; 高峰：睡后一小时分泌量是一天总量的一半以上; 青春期不同阶段生长激素的分泌 生长激素的生理作用(1) GH促生长作用： A：GH刺激软骨细胞在局部产生IGF-1，促进软骨细 胞增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加。 B：骨骺融合后，GH可直接刺激成骨细胞骨代谢，并 对维持骨矿物质含量、骨密度仍起重要作用。 C：GH协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑， 其可通过IGF-1诱导维生素D活化。 生长激素的生理作用(2) GH调节物质代谢作用 A：GH可促进蛋白质合成，促进氨基酸转运入细胞，胞内RNA合成增多，出现正氮平衡。 B：GH对脂肪有降解作用。其对脂肪细胞融脂速率有重要调节作用。因为其诱导脂肪细胞膜上β肾上腺素能受体，导致融脂效应。 C：GH对糖代谢作用复杂。其可降低细胞对胰岛素的敏感性，也可减少外周组织对葡萄糖利用，长期使用可致血糖升高。 D：GH对水、矿物质代谢有重要作用。GH可使细胞内钾、磷酸盐滞留，还可促进肾小管钠回吸收，激活肾素-血管 紧张素-醛固酮系统，引起水、钠滞留。 生长激素的生理作用(3) 其他: GH具有抗衰老，促进脑功能效应。并对增强心功能、免疫功能，提高肌力及促进精子形成、排卵等方面研究效果引人瞩目。 生长激素分泌的刺激因素 深睡眠 运动 应激状态 低血糖 药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、精氨酸等 快眼运动睡眠 心理因素 中枢神经系统肿瘤 分娩损伤 药物：糖皮质激素等 甲状腺功能低下 GH-IGF-I轴对GH分泌的调控 生长激素作用机制 生长激素发展史 FDA批准生长激素适应症 1985 儿童生长激素缺乏症（GHD） 1993 慢性肾功能不全肾移植前 1996 HIV感染相关性衰竭综合征 1996 Turner综合征 1997 成人GHD 2001 小于胎龄儿(SGA) 2002 Prader-Willi综合征 2003 特发性矮身材（ISS） * * 第一张生长激素晶体衍射照片显示 SCIENCE，1992；255：306-312 高级神经中枢 下丘脑 垂体前叶 生长激素 GHRH(+) SRIF(-) IGFs (亦称生长介素) 直接作用 甲状腺 性腺 生理下生长激素的分泌模式 间隔3~5小时* ，约8个脉冲/日，夜间最高 6.1 ±0.5 6.6±0.6 7.8 ±0.6 7.0 ±0.5 8.8 ±0.7 GH脉冲数(24h) 17 19 60 20 29 GH分泌(ug?kg-1 ?24h-1) 10.3 ±1.3 14.7 ±3.9 22.4 ±2.8 12.8 ±1.3 14.4 ±1.3 GH脉冲强度(ug/L) 3.9 ±0.5 4.4 ±0.9 13.8 ±2.4 4.7 ±0.7 6.7 ±1.0 24hGH浓度(ug/L) 23.0 ±0.6 16.4 ±0.4 14.4 ±0.2 11.5 ±0.2 9.0±0.3 年龄（岁） 成人 后 中 早 前 青春期 生长激素分泌的抑制因素 生长激素通过直接作用于骨骼或通过IGF-1介导作用于骨骼，促进骨骼的线性增长。抗GH抗体阻碍GH与受体结合，从而抑制IGF-1的产生，进而其促生长效果 Comparative study of biosynthetic human growth hormone immunogenicity in growth hormone deficient children. Rougeot C, Marchand P, Dray F, et al. Horm Res. 1991; 35(1):76-81. 肝脏 逾二十万患者接受治疗 1985年－ 体外重组人生长激素合成成功 rhGH的大量临床应用成为可能 1985年 报道GH治疗后患致命的退行性神经疾病（Creutzfeldt-J