基於片段的药物设计.PDFVIP

基於片段的藥物設計 90 年代初以來，技術和科學的進步，例如組合化學、高通量篩選和測序人類基 因組等，都標榜可促進製藥產業發展，但其投資回報率在目前的市場產品中並沒 有達到預期。基於片段的藥物設計(fragment-based drug design)是另一種工 具，在過去的 10 到 15 年間就已經用於藥物開發，也有此方式所設計開發出的 新藥進入臨床。 所謂基於片段的藥物設計概念，是由小的藥物碎片(小分子量且不具多種功能基 團的小分子，例如羧酸、胺、芳香基團等) 開始，再針對目標受體結合位置模擬 出大小適合且具有親合力的衍生結構，或者是由多個與目標受體有親合力的小片 段分子，以電腦模擬輔助或其他方法設計成有效結合的較大分子。這種藥物設計 方法大大縮短了藥物結構設計及應用高通量篩選實驗的時間，但即使是最先進的 計算方式，也不容易準確預測片段分子與目標受體的親和力，也或許片段分子並 不是與表面的蛋白質結合。因此，有研究人員使用核磁共振（NMR ）光譜方法 來彌補電腦計算的瓶頸。利用核磁共振光譜 NOE 模式，可以有效將兩個或以上 的片段小分子在目標蛋白質的相對位置找出，再依據兩個片段小分子在目標蛋白 質的結合位置，設計出不會降低個別片段小分子活性的連接鍵橋(適當位置及適 當長度)來結合兩個片段小分子。用以下一個例子來做解釋(圖一) ，兩個片段小分