新农药研究开发的思路途径-新农药分子设计的基本思路和方法.docVIP

一、 农药分子设计思路的演变??? 为了发现先导化台物，就要设计和合成各种新化合物进行 生物筛选。所谓新化台物，是指未曾用于 农药研究开发的化合物，既包括全新合成的文献未报道过的新型化合物，也包括未经 农药筛选过的已知化合物，例如非 农药行业或学术单位研究合成的一些化合物。这些化合不管来源如何，在选用之前都应按照新 农药分子设计的一些基本思路加以考虑。??? 农药是一类具有特定 生物活性功能的化学物质，它兼有化学和 生物学的两重属性。新 农药分子设计的基本思路必然要以化学和 生物学相结合的知识体系为基础。从化学的角度要考虑化台物分子结构的合理性和合成的可能性，预测其理化性质等等。从 生物学的角度要考虑化合物对假定靶标可能产生的 生物活性，预测其 生物效应等等。这些考虑或预测都必须充分利用前人积累的有关经验和知识。当然，研究者凭灵感的大胆设想也是重要的。随着 农药科学的发展和品种的增多，有关知识日益丰富， 农药分子设计的思路和方法也不断在改进提高。?? 在化学方面，早期的设计思路通常是在化合物分子中引入—些“有毒”的原于或基团，例如氯、硫、氮、磷、铜、汞、砷、硝基、氰基、硫氰基等等。其后，在开发化学结构稍复杂的有机合成 农药时．人们逐渐认识到在 农药化合物分子中，某些核心骨架或基团是产生 生物活性不可缺少的“有效”结构，由此而引出了发毒团(毒簇，toxophore)的亚结构概念，使设计思路前进了一步。在 农药品种和化学结构类型增多；有关知识积累较多之后，人们又认识到化学结构的变化与 生物活性变动之间存在着相关性，有某些规律可循，这就是所谓的结构-活性关系(structure-activity relationship，简称SAR)。70年代以来，以现代有机化学分子结构理沦为基础，在 农药分子设计中引进了极性、电子分布、空间障碍等概念，并借助电子计算机来定量计算各种结构参数预测化台物的理化性质。同时， 生物活性测定水平也有提高。在此基础上， 农药的结构-活性关系由定性发展到定量水平， 农药分子设计思路又进了一步．达到了定量结构-活性关系? (quantitative structure-activity relationship简称QSAR)阶段。现在，这种思路方法已被国际上普遍采用，特别在先导化合物的结构优化方面取得很好效 果．在本书第三章中将详细讨论。另外在合成方法上引进了合成子途径(synthon?approach)．分别从表现 生物活性的结构部分(活性子activon)和分子结构的其余部分(修饰于modifon)进行设计，来考虑各种改变结构的合成方案。总之，新 农药的分子设计己从初期的依靠经验为主发展到有一定理论指引的阶段。近年来，从QSAR延伸发展到结构-抗性关系、结构-毒性关系和结构-环境归趋关系等相关性研究，使 农药分子设计增加了考量的依据。??? 在 生物学方面，分子设计思路也有一个发展过程。与 农药生物活性有关的 生物学知识对分子设计是非常重要的。早期的生物科学发展比物理和化学相对缓慢。当时， 农药分子设计思路只能依靠形态学或生态学(对整个 生物体的观察)或者生理学的(用离体器官、组织或细胞器进行生理作用研究)试验结 果来考量。所依据的知识水平相对较低。对于复杂生命体的变化和内在规律还难以了解，这不能不影响到 农药分子设计存在许多盲目件。近若干年来 生物科学有了加速发展，使 农药分干设计获得比较深入的知识依据。设计思路已有可能提高到 生物化学的(考虑待定的酶、激素、免疫系统、电门专递系统等 生物化学作用)和分子 生物学的(研究酶、膜等受体的结构和 农药分子在靶标部位的反应机理)水平，这些新的知识用来指导新 农药分子设计和 生物试验．对于减少盲目性起到了重大作用。对已开发 农药深入的 生物学研究，阐明 农药分子作为 生物外源物(x。nobiotics)在靶标 生物体内吸收、传导、代谢等行为和在作用部位的毒理，都是分子设计的有用知识。??? 总之，经过几十年的发展．新 农药分子设计的思路和方法在水平上已有很大提高、有关化学和 生物学相结合的知识体系愈来愈充实。 农药分子设计思路已较科学合理。但是，必须指出，尽管有了长足进步，当前未知的东两仍然很多，靠现有知识仍难以设计和预测按特定性能要求的新化合物，新 农药的研究开发仍然是实验科学范畴之内的事。 ??? 二、先导化合物的发现途径及优