第十三章 细胞凋亡与衰老2010.pptVIP

第十三章 细胞程序性死亡与细胞衰老 一、程序性细胞死亡 概念： 细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程，也常常被称为细胞程序死亡（programmed cell death， PCD）。凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬。 蝌蚪尾的消失 　　 脊椎动物的神经系统的发育 发育过程中手和足的成形过程 细胞凋亡的形态学和生物化学特征 细胞凋亡的形态学特征 细胞凋亡的生化特征 诱导细胞凋亡的因子 ◆物理性因子，包括射线（紫外线，? 射线等），较温和的温度刺激（如热激，冷激）等 ◆化学及生物因子：包括活性氧基团和分子，DNA 和蛋白质合成的抑制剂，激素，细胞生长因子，肿瘤坏死因子?（TNF?），抗Fas/Apo-1/CD95抗体等 细胞凋亡的分子调控机理 线虫(C.elegans)凋亡研究发现ced3,ced4基因促进细胞凋亡，ced9基因阻止ced3/ced4的激活，抑制细胞凋亡。 Caspase家族与凋亡 ◆Caspase家族 Caspase活性位点是半胱氨酸(Cysteine)，裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，因此称为Cysteine aspartic acic specific protease，即Caspase. Caspase1即ICE(白介素-1b转换酶),是Ced3在哺乳动物细胞中的同源蛋白. Fas Fas又称作APO-1/CD95，属TNF受体家族。Fas基因编码产物为分子量45KD的跨膜蛋白，分布于胸腺细胞，激活的T和B淋巴细胞，巨噬细胞，肝、脾、肺、心、脑、肠、睾丸和卵巢细胞等。Fas蛋白与Fas配体结合后，会激活caspase，导致靶细胞走向凋亡。 p53 是一种抑癌基因，其生物学功能是监视DNA的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到DNA修复完成。如果DNA不能被修复，则诱导其调亡 myc 在许多人类恶性肿瘤细胞中都发现有c-myc的过度表达，它能促进细胞增殖、抑制分化。 在凋亡细胞中c-myc也是高表达，作为转录调控因子，一方面它能激活那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。当生长因子存在，Bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。 细胞凋亡的途径 细胞凋亡的途径主要有两条，一条是通过胞外信号激活细胞内的caspase、另一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase。这些活化的caspase可将细胞内的重要蛋白降解，引起细胞凋亡。 1． Fas介导的细胞凋亡――凋亡受体途径 细胞表面的凋亡受体是属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的跨膜蛋白，它们包括Fas（Apo-1/CD95）、TNFR1、DR3/WSL、DR4/TRAIL-R1和DR5/TRAIL-R2。其配体属于TNF家族，目前已比较清楚的是Fas介导的细胞凋亡途径。 2． 线粒体与细胞凋亡 细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放，作为凋亡诱导因子，细胞色素c能与Apaf-1、caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡复合体（apoptosome），然后召集并激活caspase-3，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。 细胞坏死 细胞自噬 Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡 ◆Bcl-2是一种原癌基因，是ced-9在哺乳类中的同源物，能抑制细胞凋亡；与线粒体及内质网膜相结合；Bcl-2蛋白的羧基末端有一穿膜的结构域；Bcl-2家族成员的基因中，常常含有三个保守的Bcl-2同源区，即BH1，BH2和BH3 Bcl-2 gene family（Zimmermann 2001） Bcl-2、线粒体与细胞凋亡 当Caspase8活化后，它一方面作用于Procaspase3，另一方面使Bid裂解成2个片段，其中含BH3结构域的C-端片段被运送到线粒体，与Bcl-2/Bax的BH3结构域形成复合物，导致细胞色素C释放。CytC与胞质中Ced4同源物Apaf-1(凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor)结合并活化Apaf-1，活化的Apaf-1再活化Procaspase9，最后引起细胞凋亡. Apaf-1 凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），线虫的同源物为ced-4。 作用：参与线粒体凋亡途径，该基因敲除后，小鼠神经细胞过多，脑畸形发育。 Apaf-1与cyt c、ATP/dATP结合后，召集cas