磷脂酰肌醇3激酶phosphatidylinositol3kinases催化.docVIP

磷脂酰肌醇-3-激酶家族与急性肺损伤研究新进展 华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科（430022） 王月兰 姚尚龙 摘要 磷脂酰肌醇-3-激酶以其广泛的分布，参与并产生酯类第二信使，激活细胞内大量酶联级反应，调节多种细胞的生存、激活、分化和繁殖而成为研究细胞信号转导机制的热点。该文重点介绍PI3K结构与功能、激活途径及参与急性肺损伤的机制及其临床意义。 关键词 肺损伤 ； 磷脂酰肌醇脂激酶；机制 近年来对急性肺损伤（ALI）机制的研究发现，除了目前正在研究的MAPK信号转导通路对ALI影响外，越来越多的试验和临床发现PI3K在急性肺损伤的形成中有着不可忽视的作用。并且还发现PI3K是肺细胞重要的调节酶之一，影响着肺组织的生理和病理变化【1】 。因此对PI3K及其下游底物的研究，可将成为研究和治疗肺部疾病的新靶点。 1 PI3Ks结构、功能与生物活性 磷脂酰肌醇－3－激酶（phosphatidylinositol 3-kinases， PI3K）的研究始于1980s后期。近年来对PI3Ks家族的构成、功能研究有了新的突破。PI3Ks 是普遍存在于体内各类细胞，属于酯类的激酶（或酶），能磷酸化与膜相关的磷脂酸肌醇家族，它可以募集和激活下游的靶物质而启动一系列信号联级反应，其在细胞的有丝分裂发生、细胞存活、分化和激活、细胞骨架的构型与重塑以及囊胞的运输起着重要的作用[1]。 1. 1 结构与分类 据其结构、特异底物和不同调节功能PI3Ks可分为三大类[2，3]。其中PI3-Ks家族已有9个成员从哺乳类生物细胞中分离出来。I类：由P110催化亚基和调配亚基（regulatory adapter subunit）：P50、P55、P85、P101构成的异二聚体，其中P110又有四种亚型分别为：P110α、P110β、P110γ和P110δ。目前已经明确的I类PI3Ks又有两个亚家族，分别为：IA和IB。IA是由p110α、p110β和p110δ催化亚单位和调节亚基（P85α、P85β、P55γ）构成，对酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase-lingked receptor ）的信号转导系统比较敏感。而IB类只有一种：由P110γ催化亚基和仅有的P101调节亚基组成。I类PI3Ks在细胞静止无刺激下，主要分布在细胞浆，通常需要由细胞表面受体机械刺激后才能被激活而发挥其特异活性。II类：与I类有45－50％同源，也有氨基末端区域和同源的C2结构域，可调节钙/磷结合。在体外，II类的PI3K优先磷酸化磷脂酰肌醇（PtdIns）和磷脂酰肌醇－4－磷酸（PtdIns4－P），但在体内的作用尚未明确，目前认为其仅存在于造血细胞。III类PI3Ks是由典型的锚定在VPS34基因的酵母菌蛋白，并且只能磷酸化PtdIns生成PtdIns(3)P，后者被认为可以调节囊胞的运输[3]。 1.2 生物学特性 由于I类的PI3Ks大多数异构体都能感受和传递细胞外刺激，故对其研究较多。与I类PI3Ks偶连的主要受体底物是PtdIns(4，5)P2，二者相互作用可产生最重要的磷脂酰肌醇（3，4，5）三磷酸[PtdIns(3，4，5)P3]。所有的I类PI3Ks催化亚基都含有一个PI激酶域、一个蛋白激酶域和一个Ras结合域[4]。最近的结晶学研究表明[3]PI3Ks的催化域位于分子结构的中心，呈螺旋棘突状，与膜上的磷脂及其相邻的Ras结合域的催化亚基相互作用，然后发挥酶的变构效应。而单体II类PI3Ks的作用底物为 PtdIns(3，4)P2和PtdIns，其在哺乳类中的作用尚不清楚。III类PI3Ks仅用PtdIns作为底物，他们似乎不被细胞表面受体调节，目前试验结果提示其具有看家基因的功能（housekeeping），尤其是在蛋白和囊胞的运输方面。 1.3 特异信号转导分子 肌醇磷酸脂代谢的调控是细胞信号转导的基础。目前已经明确的肌醇磷脂代谢通路有两个：一 是由磷酸脂酶C（PLCs）水解磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸，生成一种可以增加细胞内钙浓度的肌醇1,4,5三磷酸。同时其自身也降解为产生甘油二脂，通过丝/苏氨酸激活蛋白激酶C家族而将信号下传。二是 磷脂酰肌醇3激酶（PI3Ks），可以磷酸化3‘－OH的肌醇磷脂中的肌醇环，生成单磷酸化结构（PtdIns(3)P）、双磷酸化结构（ PtdIns(3，4)P2、和 PtdIns-3,5－P2）以及三磷酸化结构[PtdIns(3，4，5)P3]的形式。然后这些磷脂结合到血小板－白细胞C激酶底物蛋白（又叫做普列克底物蛋白）同源的蛋白结构域，并控制其活性以及亚细胞结构内的不同种信号转导分子的定位。其中最主要的调控信号分子有三种：鸟苷酸交换蛋白Rho家族的GTPase、TEC家族的酪氨酸激