环境污染物PAEs致男性生殖健康损害的研究进展.DOC

PAGE PAGE 9 环境污染物PAEs致男性生殖健康损害的研究进展 刘霞1 曹佳2 1重庆大学土木工程学院,重庆400030; 2第三军医大学军事预防医学院, 重庆400038 持久性有机污染物（persistent organic pollutants, POPs）是指可持续存在于环境中、能干扰人类内分泌系统结构和功能、影响激素代谢并产生不良效应的环境化合物。POPs对人类健康的危害研究，已成为当今环境与健康研究的热点。其中邻苯二甲酸酯（也叫酞酸酯，Phthalic acid esters，PAEs）又是其中研究报道较多的POPs。PAEs作为增塑剂广泛用于塑料制品中，同时也是其它化工产品如农药载体、驱虫剂、化妆品、香味品、润滑剂和去泡剂的生产原料。由于含PAEs的产品被大量生产和广泛应用于人类的生产和生活中，因此可从大气飘尘、工业废水、河流和土壤、固体废弃物中广泛检出。同时，人们也从食品、饮用水、人体体液中检测到PAEs的存在[1-2]。据报道PAEs已经成为全球最普遍存在的POPs[3]，根据我国各地地表水和自来水监测结果的综合分析，PEAs目前也是我国污染最广、检出率最高的POPs[4-5]。目前工业上使用的PAEs有14种，其中6种被美国国家环保局列为优先污染物，3种被我国列入优先监测污染物[6]。近年来，围绕PAEs为代表的环境内分泌干扰物的人群流行病学研究，干扰物致男性生殖损害和不育的细胞及分子机制等等，已有较深入的研究,并取得了一些进展，现报道如下： 一、有关PAEs致男性生殖健康损害的细胞与分子机制研究 国内外大量的研究和本课题组的前期研究均表明[7-9]，PAEs是一类典型的具有环境雌激素效应的化合物，可对雌（女）性生殖、内分泌功能产生明显毒作用。同时，它也具有雄（男）性生殖损害作用，可选择性地诱导精母细胞凋亡、精子数减少、睾丸萎缩、生殖能力下降和生殖器官畸形等。目前PAEs的动物生殖毒性已有较多研究，但其分子机理及作用靶点远未阐明。 现已明确睾丸是PAEs作用的重要靶器官。青春期及成熟雄性动物经口暴露PAEs，则可引起可逆性的血清睾酮水平下降，睾丸萎缩，精子减少。推测与PAEs干扰动物睾酮合成和分泌有关[10-12]。Leydig细胞、Sertoli细胞和巨噬细胞(Testicle macrophage)是主要的睾丸组织内非生殖细胞，他们为生精细胞分化、发育和成熟提供了空间、营养的支持和稳定的微环境。Leydig细胞本身合成和分泌睾酮，同时又受到Sertoli细胞和巨噬细胞的旁分泌调节，它们通过分泌细胞因子刺激或抑制Leydig细胞的合成和分泌功能，从而调控生精细胞的分化和成熟。因此，这些细胞的损害，必将导致睾酮水平的异常，最终引起生精细胞分化和发育异常。目前，PAEs影响睾酮合成的途径和可能的信号通路尚不清楚，Leydig细胞、Sertoli细胞、巨噬细胞、生精细胞四者之间形成的分子调控网络和信号通路研究刚刚起步，急待进一步研究[13-15]。 有关PAEs产生男性生殖健康损害的睾丸损伤的可能机制，目前认为有以下三个方面： 1．干扰激素合成和分泌[16-18]。已有研究显示PAEs引起的内分泌调节紊乱可能是雄性生殖损伤的重要机制。实验动物研究观察到，PAEs可引起动物血清睾酮、黄体生成素（LH）水平下降，卵泡刺激素（FSH）上升；宫内暴露PAEs引起雄性生殖器官畸型的机制也认为与PAEs干扰动物睾酮合成和分泌有关；体外实验证实，DBP具有不依赖雄激素受体的抗雄激素作用，PAEs的代表化合物DBP不直接作用于雄激素受体（AR），不与大鼠和人的雄激素受体结合，而是通过作用于雄性睾丸组织间接地干扰激素的信号传导通路，据认为支持细胞可能是DBP的重要靶细胞。有作者用1 000 mg／kg DBP染毒支持细胞，发现DBP通过诱导雄激素结合蛋白mRNA和抑制素mRNA表达水平下调，使雄激素结合蛋白和抑制素合成量减少，干扰精子发生的过程。 2．损伤生精细胞和Sertoli细胞[19-20]。多次经口给予大鼠DBP可使生精细胞脱落、曲细精管萎缩、生精细胞与Sertoli分离。进一步的研究发现，上述睾丸损害作用的原因是DBP使生精细胞能量供应缺乏，干扰生精细胞与Sertoli间的相互作用，同时还发现支持细胞-生精细胞连接减少。有研究证实孕鼠DBP染毒后可通过影响子代雄鼠支持细胞的波形蛋白蛋白崩解，而造成Sertoli细胞骨架的改变使之与生精细胞的相互作用障碍。此外，DBP抑制睾丸Sertoli细胞中雄激素结合蛋白和抑制素的mRNA表达量，阻碍睾酮发挥其生物学功能，影响生精细胞的发育。DEHP可抑制细胞分裂周期中G1-S期的细胞周期相关蛋白cyclinD2 mRNA的转录，从而抑制