第六章奥美拉唑生产工艺原理.pptVIP

(2)工艺过程 ① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl = 1: 4.57: 7.45. ② 操作方法： 将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。 滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40℃. 用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。 (3)反应条件与影响因素 ① 产品如何纯化？ ② 产品如何保存？ 2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 (乙氧基黄原酸钾) (1)工艺原理 (2)工艺过程 搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过滤。 滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。 抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶（7-6），收率为78%。 (3)反应条件与影响因素 ① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？ 二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程 (一)4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 1、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理 (2)工艺过程 (3)反应条件与影响因素 ① 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N的氧化物，为什么？ ② 产品（7-16）如何分离纯化？ 2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理 (2)工艺过程 搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到（7-16）中，再缓慢滴加混酸。然后于90℃保温反应20h。 冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4，用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥。 减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液体，冷却后固化，得产品（7-17），收率82.1%。 (3)反应条件与影响因素 ① 如何控制反应的温度？ ② 硫酸脱水值(DVS,dehydrating value of sulfuric acid)越高，硝化能力越强。 DVS = 混酸中硫酸的含量/ （混酸中含水量+硝化后生成水量） 3、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理 (2)工艺过程 将（7-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。 冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-18），收率为80.6%。 (3)反应条件与影响因素 ① 反应物（7-17）与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，以提高它的转化率。 ②产物容易吸潮，干燥处放置。 (二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 的制备 1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 (1)工艺原理 (2)工艺过程 将（7-18）和乙酸酐混合，搅拌下于110℃反应3h。 减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。 减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品（7-19），收率84.4%。 第一节 概 述 一、奥美拉唑简介（Omeprazole) 奥美拉唑是一类抗溃疡质子泵抑制剂(PPI)，主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、返流性食管炎等。 自1997年，世界抗溃疡药物市场销售额居首位。 一般作成肠溶胶囊。 其它PPI抗溃疡药物 兰索拉唑（Lansoprazole） 泮托拉唑（Pantoprazole） 雷贝拉唑（Rabeprazole） 依索拉唑（Esomeprazole） 第二节 合成路线及其选择 奥美拉唑合成线路分析： 断开a键 一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应 (一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成 1、合成路线1 优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！ 乙氧基黄原酸钾 2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！ 3、合成路线3 两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制！ 异硫氰酸烯丙酯 (二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7) 的合成 氧化 硝化 醚化 重排 氯化 这是目前工业