第三十五章-肾上腺皮质激素类药物.pptVIP

第三十五章 肾上腺皮质激素类药物主讲:王超云滨州医学院药理学教研室 [概述] 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。 按分泌部位及生理作用分为三类： 肾上腺皮质激素 分泌调节： 下丘脑 昼夜节律 ACTH、肾上腺皮质激素 分泌高峰（每日上午8-10时） 低潮（午夜12时） 第一节 糖皮质激素类药物 天然品：可的松、氢化可的松 [化学结构和构效关系] 化学结构： [构效关系] （1）C3的酮基，C4-5的双键及C17的-β醇羟基是保持生理功能所必须的基团； （2）糖皮质激素的C17上有-OH， C11上有=O或-OH； （3）盐皮质激素的C17上无-OH， C11上无=O或有O与C18相联； （4）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用 增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙； （5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗 炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米 松、曲安西龙。 （6） C6 , C9同时引入-F，抗炎作用和水盐 代谢作用都明显。如氟轻松。 [体内过程] 吸收：口服、注射 分布：90%血浆蛋白结合（运载蛋白、白蛋白） CBG在肝中合成,雌激素促进CBG合 成，肝、肾病CBG合成减少。 代谢：肝脏代谢转化。 活化:可的松泼尼松C11转 化为羟基，方有 活性。 灭活:C4、C5双键加氢，C3变为羟基与葡 萄糖醛酸或硫酸结合。 （肝药酶促进灭活） 排泄：结合物形式肾脏排泄。 [药物作用] 生理剂量：影响正常的物质、水盐代谢 应激状态：分泌大量的激素，机体适应 内外环境变化所产生的刺激 药理剂量：除影响物质、水盐代谢外， 还有抗炎、抗毒、抗免疫、 抗休克等作用。 1、对代谢的影响 1）糖代谢： 肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑ 机制：?促进糖元异生（酶激活） ?减少机体组织对GS的利用， 减慢GS分解为CO2。 诱发、加重糖尿病 2)蛋白质代谢 ①促进分解 ②抑制合成（大剂量） 大量长用： 负氮平衡，胸腺、肌肉萎缩，骨质疏松，生长发育缓慢，伤口、骨折愈合缓慢。 3）脂质代谢 ①促进分解 ②抑制合成 大量长用：胆固醇↑脂肪重新分布 向心性肥胖 4）核酸代谢 ①诱导特殊的mRNA合成→特殊蛋白质合成→抑制细胞膜转运功能 ②促进肝细胞多种RNA及酶蛋白合成 5）水盐代谢 保钠排钾 钙离子：减少小肠吸收 抑制肾小管重吸收 大量长用： 浮肿、高血压、低血钾、低血钙 2、允许作用 对某些组织细胞无直接效应，可增强其他物质的作用。 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升高血糖作用 3、抗炎作用 多种原因 3、抗炎作用 不利方面 基因效应 抗炎作用的机制 快速效应 [基因效应的作用机制] GCS+GRα 机制内容： 1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 ?誘导脂皮素1生成→抑制磷脂酶A2→花生四烯酸↓→炎性介质PG↓、LT↓。 ?抑制誘导型NO合成酶和COX-2的表达，阻断相关介质的产生（NO↓、PG↓） 2）对细胞因子及粘附因子的影响 ?细胞因子：TNFα、IL-1、2、6、8减少 ?粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达 3）诱导细胞的凋亡 由GR介导基因转录变化，引起C-myc,C-myb基因表达下降，激活某些酶（caspase,核酸内切酶）而导致细胞凋亡。 ?细胞膜受体 ?非基因的生化效应 ?HSP90激活某些信号通路 (核受体的受体外成分介导的信号通路) 4、免疫抑制与抗过敏作用 1)对免疫系统的抑制作用 1、具有种属差异性 2、血中淋巴细胞减少 ?使敏感动物淋巴细胞破坏 ?从血中移行至血液以外组织 3、阻碍淋巴细胞的DNA和蛋白质合成 4、阻断T细胞诱发的巨噬细胞和单核细胞募集 5、大剂量抗体生成减少 目前抑制免疫的机制： 1、诱导淋巴细胞DNA降解（淋巴组织