课件-第九章---细胞凋亡.pptVIP

坏死 细胞死亡 凋亡 坏死: 活体组织细胞的死亡;第一节 概 述;研究简史;细胞凋亡的生理病理意义： ;第二节 细胞凋亡的过程与调控 ;凋亡的四个阶段： ;apoptosis;apoptosis;二、凋亡时细胞的主要变化;apoptosis;染色质边集;;; 嗜酸性小体(凋亡) ;（二）细胞凋亡的生化改变;内源性核酸内切酶激活及其作用：内源性核酸内切酶在核小体连接部切断DNA双链。;;Caspase的激活及其作用：;Caspase的作用;细胞凋亡与坏死的比较：;坏死;坏死炎细胞浸润;凋亡;;三．细胞凋亡的调控;抑制性因素： ;(二)细胞凋亡信号转导;研究较多的系统：;2．cAMP/PKA信号系统（cAMP为第二信使）;3．Fas蛋白/Fas配体信号系统;4．神经酰胺信号系统;5．二酰甘油/蛋白激酶C（PKC）信号系统;6．酪氨酸蛋白激酶系统;（三）凋亡相关基因;(B细胞淋巴瘤/白血病-2[B cell lymphoma / leukemia-2]基因的缩写) Bcl-2蛋白：229个氨基酸（人）、236个氨基酸（小鼠） 分布：线粒体内膜、细胞膜内膜、内质网、核膜 作用：Bcl-2高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引起的细胞凋亡 依据： ①导入Bcl-2基因质粒可防止神经细胞因撤除神经生长因子所诱导的凋亡 ②淋巴细胞性白血病病人,外周淋巴细胞有20%呈Bcl-2阳性时，预后不佳（耐受放射线、抗癌药物）; ①直接的抗氧化作用 ②抑制线粒体释放促凋亡蛋白质（细胞色素C、AIF） ③抑制促凋亡性调节蛋白质Bax、Bak的细胞毒作用 ④抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活 ⑤维持细胞钙稳态;作用： 野生型（wtP53）：DNA结合蛋白，诱导细胞凋亡（“分子警察”） 突变型（mtP53） ：抑制细胞凋亡 野生型P53的作用机制：P53蛋白→细胞周期G1期检查染色体DNA损伤（检查点功能）→发现DNA损伤→剌激CIP的表达→阻止细胞进入下一周期，启动DNA修复机制→修复失败→启动细胞凋亡机制→细胞凋亡;c-myc: 一种癌基因，它能诱导增殖，也能诱导细胞凋亡，具有双向调节作用。 作用机制：c-myc蛋白为重要的转录调节因子，既可介导细胞增殖的基因，也可激活介导细胞凋亡的基因，其作用取决于细胞接受何种信号及细胞的生长环境（有生长因子→增殖，无生长因子→凋亡）。 Bcl-x：能翻译Bcl-XL和Bcl-Xs两种蛋白，Bcl-XL蛋白抑制细胞凋亡，Bcl-Xs蛋白促进细胞凋亡（合成以谁为主） ;第三节 细胞凋亡的发生机制;①引起DNA损伤，激活P53基因 ②引起DNA损伤，活化多聚ADP核糖合成酶，耗竭辅酶Ⅰ(NAD)，消耗大量ATP ③攻击细胞膜不饱和脂肪酸，脂质过氧化，细胞膜损伤或产生过氧羟基24碳四烯酸 ④激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶 ⑤细胞膜损伤，Ca2+内流增多及损伤线粒体，通透性增加膜电位改变 ⑥活化核转录因子NF-кB、AP-1，加速凋亡相关基因表达;二、钙稳态失衡;①激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链 ②激活谷氨酰胺转移酶，催化肽链间的酰基转移，肽链间形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间发生广泛交联，有利于凋亡小体形成 ③激活核转录因子，加速凋亡相关基因表达 ④Ca2+在ATP的配合下使DNA链舒展，暴露核小体之间的连接区内的酶切位点，有利于DNA内切酶切割DNA;三、线粒体损伤;线粒体改变引起细胞凋亡的机制： ;第四节 细胞凋亡与疾病;发生机制：从细胞凋亡角度看自身免疫病的发病是由于细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性T细胞所致。 依据：糖皮质激素能诱导淋巴细胞凋亡，为治疗自身免疫病的有效药物之一。;二、细胞凋亡过度;④在一定的时间范围内，缺血-再灌注损伤时发生的细胞凋亡比同时间的单纯缺血更严重 ⑤急性、严重的心肌缺血以坏死为主，慢性、轻度的心肌缺血以细胞凋亡为主 细胞凋亡的机制： ①氧化应激有关（SOD可减少细胞凋亡） ②Fas上调通过与FasL反应导致细胞凋亡 ③与P53基因激活有关（缺氧可增加P53基因的转录）;细胞凋亡与心力衰竭的关系：心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少可能是心力衰竭发生发展的原因之一。 依据： ①在压力负荷过重引起的心力衰竭动物模形上观察到左室心肌肥大的同时，心肌细胞数量减少，经分析是由细胞凋亡造成 ②心衰病人心肌标本，心肌凋亡指数高达35.5%，对照组为0.2-0.4% 诱因：氧化应激、压力或容量负荷过重、神经-内分泌失调、细胞因子、缺血缺氧。;在神经系统疾病中有一类以特定神经元进行性丧失为其病理特征的疾病：阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病，