中国健康人群与造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动力学分析.pdfVIP

中国健康人群及造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学研究 中文摘要 中国健康人群及造血干细胞移植患者他克莫司的 群体药动学研究 中文摘要 目的：通过对他克莫司在健康人群及造血干细胞移植患者的群体特征分析， 建立不同群体他克莫司的群体药动学模型，并对模型参数的差异进行分析，为他克莫 司体内代谢影响因素分析提供理论依据，为临床造血干细胞移植患者个体化使用他克 莫司提供群体药动学模型。 方法：分别收集了43例健康人群587份血药浓度数据，68例造血干细胞移植 患者671份常规监测的血药浓度数据以及42例含有CYP3A5基因型造血干细胞移植 患者482份常规监测的血药浓度数据。健康人群他克莫司血药浓度采用UPLC．MS／MS 测定，利用NONMEM软件对数据进行分析，健康人群数据基本模型选择一级吸收和 一级消除的二室模型，造血干细胞移植患者数据基本模型选择一级吸收和一级消除的 单室模型，定量考察了人口学特征、CYP3A5基因多态性、血生化和血常规指标、合 用药物，及原发疾病、术后时间、移植类型、供体来源等因素对他克莫司药动学参数 的影响，同时对药动学参数的周期间变异(inter-occasion 考察，最后用Bootstrap法对各部分所建立模型的稳定性和可信度进行验证。 结果：(1)健康人群他克莫司表观清除率(CL／F)、中央室表观分布容积(v2／F)、 隔室间清除率(Q／F)、周边室分布容积(V3／F)、吸收速率常数(1【a)以及滞后时 L·h-1、15-3L、32．3L·h-1、590L、0．765h-1 间(ALAGl)的群体典型值分别为32．5 和0．226 O．12％，浓度观测值的个体内变异是24．6％。研究显示，健康人群他克莫司的群体药 动学模型只含有CYP3A5基因型协变量，CYP3A5基因多态性对健康人群他克莫司的 ： CYP3A53／3健康人群的CL／F比CYP3A5木1／拳1的约低63．4％。 中文摘要 中国健康人群及造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学研究 (2)回顾性研究建立不含CYP3A5基因型协变量的造血干细胞移植患者他克莫 司群体药动学模型显示他克莫司清除率(CL)、分布容积(V)、绝对生物利用度(F) 的群体典型值分别为12．1L·h-1、686L和42．2％，这些参数的个体间变异分别为 23．5％、96．4％和43．8％，浓度观测值与预测值之间的残余误差为3．03 ng·ml～；结果表 分别为22．2％、6．23％和30．3％。 (3)前瞻性研究应用(2)中建立的模型估算患者个体药动学参数结果表明， CYP3A5基因多态性能显著影响造血干细胞移植患者他克莫司药动学参数，CYP3A5 于CYP3A5*3／*3型患者(PO．05)。 (4)建立含有CYP3A5基因型协变量造血干细胞移植患者他克莫司群体药动学 模型估算造血干细胞移植患者他克莫司清除率(CL)、分布容积(V)、绝对生物利用 L·h～、191 度(F)的群体典型值分别为17．5 L和34．0％，这些参数的个体间变异分 别为32．4％、45．8％和36．6％，浓度观测值与预测值之间的残余误差为3．55 ng·ml～： 对分布容积(V)有显著影响；CL、V和F的IOV分别为18，6％、11．2％和30．4％。 结论：造血干细胞移植患者他克莫司群体药动学模型协变量包括了CYP3A5 基因型、合并用药、术后时间、红细胞量等因素，该模型可为临床造血干细胞移植患 者个体化使用他克莫司提供参考。 关键词：他克莫司；UPLC．MS／MS；群体药动学；健康人群；造血干细胞移植； CYP3A5基因多态性；非线性混合效应模型；临床个体化给药