第八章抗生素78.pptVIP

第三节 大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics 第四节 四环素类抗生素 Tetracycline Antibiotics 具有高效、长效、剂量小的优点，主要用于治疗泌尿系统和呼吸道的感染。 第五节 氯霉素类抗生素 Chloramphenicol Antibiotics 氯霉素是1947年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到的广谱抗生素，次年便可使用化学方法合成，并应用于临床。 D-苏式-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺 2 1 Chloramphenicol D-Threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloro acetamine 1 2 α β 2 1 α β 丙二醇 二氯乙酰氨基 对硝基苯基 合成氯霉素含两个手性碳原子，四个旋光异构体，其中仅1R，2R（-） D-（-）苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用氯霉素。 1R，2R（-） D-（-）-苏阿糖型 1S，2S（+） L-（+）-苏阿糖型 1S，2R（+） D-（+）-赤藓糖型 1R，2S（-） L-（-）-赤藓糖型 性质稳定且耐热，水溶液煮沸5小时不失效。在中性或弱酸性的水溶液中较稳定，但在强酸碱溶液中均可水解失效。 氯霉素 PH 〉9.0 PH〈2.0 * * * * * * * 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。 分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元环的大环内酯母体，通过内酯环上羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖（克拉定糖）缩合成碱性苷。 红霉素 麦迪霉素 螺旋霉素 去氧糖 去氧糖 去氧糖 ※ ※ ※ ※ ※ 双乙酰麦迪霉素 乙酰螺旋霉素 ※ ※ Erythromycin and its Derivatives 红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B、C三种，红霉素A是抗菌的主要成分，C的活性低，B的活性低且毒性大。红霉素A是由红霉内酯与去氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。 3 5 ３ 12 克拉定糖 -无双键 - 偶数碳上有六个甲基 - 9位羰基 - C-3、 C-5、 C-6、 C-11、 C-12 共有5个羟基 碱性苷 C-3与去氧糖连结 C-5与氨基去氧糖连结 14原子 大环 红霉内酯环 内酯母核 大环内酯类抗生素对酸、碱不稳定，体内易被酶分解，不论苷键水解、内酯环开环或脱去酰基，都可丧失或降低抗菌活性 此类抗生素对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强作用，与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性，但细菌对同类药物仍可产生耐药性，毒性较低，无严重不良反应 由于有多个羟基及9位羰基，酸性条件下不稳定 易发生分子内脱水环合 6 9 8 12 8 6 9 12 6 9 10 12 8 水解 6 8 9 10 12 红霉胺 ---由于酰基的引入，空间位阻增加，阻止内酯环的破裂，分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌细孢膜，而发挥较好抗菌作用。 使大环内酯环或去氧糖分子中羟基酰化，性质显著改变，增加了其对酸的稳定性，提高了血药浓度，延长作用时间，降低了毒性。 ①6位羟基经甲基化制得克拉霉素，抗菌活性强于红霉素，耐酸，血药浓度高，对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体均有效 ②将9位上羰基转化成红霉肟，再对其进行醚化，引入氮、氧的基团可制得罗红霉素，具有对酸稳定，口服吸收快，毒副作用小等优点。 ③利用电子等排原理，在8位上以氟原子代替氢，可得氟红霉素，其对酸稳定，半衰期长，对肝无损害。 ④在5位的氨基糖2″的氧原子上，制成各种酯的衍生物。可增加稳定性和水溶性。 2″ 5 3 是耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。 ① ② ③ 6 9 8 　Medemycins and its Derivatives 麦迪霉素是从米加链霉菌产生，包括麦迪霉素A1、A2、A3、A4 ，其中 A1为主要抗菌成分。它们均由十六元环内酯与碳霉胺糖和碳霉糖缩合成的碱性苷。 1 2 3 1 2 3 4 4 5 5 碳霉胺糖 碳霉糖 十六元环内酯 Telithromycin C-3位为酮羰基的14元大环内酯的半合成抗生素。 又称酮内酯 在C-11，C-12形成环状的氨基甲酸酯。 11 12 9 3 1 细菌对红霉素产生耐药性 -C-3位的Cladinose是引起细菌对大环内酯类耐药的原因 将红霉素C-3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基 -有微弱的活性，但无诱导耐药性 C-3位的酮羰基是排除药物耐药性重要基团 发现酮内酯 3 9 红霉素 1 3 1 泰利霉素 酮内酯 克拉定糖 6 9 8 9 9 肟 醚化 脱水醚化 贝