分子靶向抗肿瘤药物.pptVIP

2017 分子靶向抗肿瘤药物 分子靶向药物极大改变了肿瘤等适应症的治疗局面：副作用小、疗效显著，极大改善患者生存质量的优势。 本课程全面介绍了传统抗癌药物，分子靶向药物以及药物的研发，并介绍了今年最新的一些相关进展。希望能对在座的同学及老师能有帮助与启发。 一.传统抗肿瘤药物 手术治疗 放射治疗（放疗） 化学药物治疗（化疗） 免疫疗法 基因疗法 恶性肿瘤的治疗手段 传统抗肿瘤药物——内容提要 生物烷化剂（直接影响DNA ） 抗代谢药物（干扰核酸生物合成） 抑制蛋白质合成与功能的药物 靶向抗肿瘤药物 传统抗肿瘤药物——内容提要 双-（2-氯乙基）硫醚， 即芥子气 上世纪40年代，人们发现用作化学武器的芥子气具有抗癌活性，但其毒性过大，不宜用作药物。 抗肿瘤药物——生物烷化剂 芥子气具有抗肿瘤活性 第一种抗癌药物——氮芥 L.古德曼 A.吉尔曼 毒性比芥子气大大降低，具有良好的抗肿瘤活性。 芥子气 氮芥 抗肿瘤药物——生物烷化剂 进入人体后形成带正电荷的分子，主要与DNA或RNA中的鸟嘌呤第7位的N原子发生共价结合，造成DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。对G1期和M期细胞有显著杀伤作用。 氮芥的作用机理 抗肿瘤药物——生物烷化剂 抗肿瘤药物——生物烷化剂 应用：是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物，至今仍应用于霍奇金淋巴瘤的临床治疗。 副作用：恶心，呕吐，静脉炎；骨髓抑制；脱发等。 氮芥的应用 抗肿瘤药物——生物烷化剂 N-甲酰溶肉瘤素 环磷酰胺（N-甲酰溶肉瘤素） 前药：在体外不具有生物活性，在生物体内经代谢产生活性物质发挥其作用。 抗肿瘤药物——生物烷化剂 N-甲酰溶肉瘤素 正常组织中：O2作用下氧化生成不具活性的代谢物最终排除体外。 肿瘤组织中：缺氧，易生成磷酰氮芥（有抗癌活性）和丙烯醛。 肝脏中 环磷酰胺的作用机制 抗肿瘤药物——生物烷化剂 应用：广谱抗肿瘤药。主要用于急性淋巴白血病、卵巢癌、乳腺癌、恶性淋巴癌、小细胞肺癌等 副作用：出血性膀胱炎，由丙烯醛导致，可配合使用2-巯基乙醇磺酸钠降低副作用。恶心，呕吐，静脉炎；骨髓抑制；脱发等（较轻）。 环磷酰胺的应用 抗肿瘤药物——生物烷化剂 药物在体内形成具有活泼亲电性基团的化合物，与细胞的生物大分子（尤其是DNA）中的富电子基团（氨基，巯基，羧基等）发生共价结合，使其丧失活性，导致细胞死亡。对G1期和M期细胞作用明显。 生物烷化剂 这类药物还包括顺铂，氮甲酰溶肉瘤素等。 抗肿瘤药物——抗代谢药物 Uracil 5-FU F与H原子为电子等排体； 半径相似，分别为1.35A和1.2A； C-F键更稳定，在代谢中不易被分解。 5-氟尿嘧啶 抗肿瘤药物——抗代谢药物 氟尿嘧啶的作用机理 进入人体后代谢形成FUMP，FUDP，FUTP等产物，竞争性抑制核酸代谢相关酶活性，或错误掺入核酸中造成链终止，扰乱核酸的合成。 抗肿瘤药物——抗代谢药物 dUMP dTMP 5，10次甲基四氢叶酸 胸苷酸合成酶（TS） 抗肿瘤药物——抗代谢药物 应用：广谱抗肿瘤药物，治疗实体瘤的首选药物，对消化道癌和乳腺癌疗效好。 副作用：恶心，呕吐和腹泻；骨髓抑制，脱发；口腔及胃肠道溃疡；小脑缺陷，心率失常等。 氟尿嘧啶的应用 抗肿瘤药物——抗代谢药物 次黄嘌呤 巯嘌呤 胸腺嘧啶 5-碘尿嘧啶 其它抗癌的核苷类药物 胞苷 阿糖胞苷 磺巯嘌呤钠 [1]上海药物研究所、中国科学院上海生物化学研究所、上海第十二制药厂溶癌呤临床试用协作组. 溶癌呤(AT-1438)抗癌作用的研究[J]. 中国科学,1977,(03):281-288. 抗肿瘤药物——抗代谢药物 病毒唑(利巴韦林) 鸟苷 广谱类核苷抗病毒药物，干扰病毒复制所需的RNA的代谢。具有严重的致畸副作用，育龄期女子慎用。 抗病毒的核苷类似物(1) 抗肿瘤药物——抗代谢药物 齐多夫定（AZT） 脱氧胸苷（dTMP） 体内代谢为AZTTT，可竞争性抑制病毒逆转录酶对dTTP的利用，且比与正常的细胞DNA聚合酶结合能力高约100倍。用于治疗AIDS。 抗病毒的核苷类似物(2) 抗肿瘤药物——抗代谢药物 抗代谢药物 与体内基本代谢物（叶酸，碱基或核苷）结构类似，使其竞争性地抑制代谢物相关酶。 或掺入生物大分子的合成当中，对其合成进行干扰。 对处于S期的肿瘤细胞及被病毒侵染的细胞有很好的抑制作用。 紫杉醇 1967年，Dr. Wall从红豆杉树皮中分离到紫杉醇，收率0.014%。1971年，M.C.瓦尼解析出紫杉醇结构。 抗肿瘤药物——抑制蛋白功能的药物