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孤儿G蛋白偶联受体及其作为新药靶点的 重要意义 中国药理学通报 ChineseP,nr,Jafl)Og II Bulletin2003Jun;19(6):601 ?4?601? ?综述与讲座? 孤儿G蛋口偶联受体及其作为新药靶点的重要意义 刘永学余少平 (军事庾学科学院放射医学研究所药理毒理室.北京100850) 中国图书分类号 R—O5;R341.3;R392.11:R394.2: R394.3;R977.6 文献标识码A文章编号1001—1978(2003)06—0601 -04 摘要作为膜受体最大的一个家族,G蛋白偶联受体 (GPCRs)参与了广泛的生理与病理过程，因而一直是新药发 现及研究的最重要靶点.孤儿GPCRs(oGPCRs)是一类内 源性配基未定，功能未知的GPCRs.作为创新药物的靶点具 有重要的地位和意义. 关键词孤儿G蛋白偶联受体;配基;新药靶点;反向药 理学 G 蛋片偶联受体(Gproteimcoupledreceptors, GPCRs)是一大类通过G蛋白介导其生物效应的膜 受体的总称?最新资料推算,人类近35000个基因 川大约有750个棊因编码GPCRs,除光觉和味觉受 体外,其它受体约有400种，基于英均可被激动或拮 抗，因而被认为是潜在的药物靶点,其中约30个是 冃前己知的药物靶.冃前，以GPCRs为靶点的药 物儿乎占市售药物的30以上.这些GPCRs 中，将近210种的天然配基已经确定,另外约160种 的内源性配基仍未明确，后者被称为孤儿GPCRs (orphanGPCRs,oGPCRs).寻找 oGPCRs 的内源 性配基，揭示其生理功能及病理意义,将会给某些疾 病的机制研究带来新的突破，进而以此为靶点研制 出治疗这些疾病新的药物.目前，该领域已引起了 极大的关注. lGPCRs简介 GPCRs是各类受体中成员最多的一大类.包 括视紫红质亚类，肠促胰液肽亚类和促代谢型谷氨 酸/GABA亚类.它们广泛分布在机体的各个部 位,具有重要的生理作用和病理意义,也是多种药物 2002—10—05 收稿,2002—12—07 修冋 国家自然科学基金资助课题.N武汉大学中南医院病理科.武汉430071 作者简介:刘永学，男.36岁.博士，副研究员.研究方向:受体药理 学研究,Tel:01066932252 的作用靶点，如目前广泛应用的肾上腺受体激动剂 和阻滞剂,胆碱受体激动剂和阻滞剂等.结构上， GFCRs均含有7个疏水的跨膜区，该区的氨基酸残 基在种属间的相同性较高，而其胞外和胞内部分的 氨基酸序列则相同性较低，可能与其相应的配基广 泛性及功能多样性有关.GPCRs的配基种类繁多， 有肽类，生物胺，感觉刺激如光和味觉,酯类衍生物， 核昔酸类等?与GPCRs偶联的G蛋白由a,B和7 3个亚单位组成.无配基作用时,G蛋白以英a亚 单位与GDP结合，处于无活性状态;受体被配基激 活后，使得G蛋白发生构象变化,GTP取代GDP而 结合于a亚单位上，并与B7解离，成为活性状态的 a亚单位和游离的B7亚单位，两者均可使相应的效 应器激活,表现出相应的生理效应或病理作用一. 随着人类基因组计划的逐步完成.很多新的基因被 发现，其中包括前述的oGPCRs. 2oGPCRs作为新药靶点的研究 当一个新的oGPCR被发现后,虽然可以推出 其氨基酸序列，但其配基，功能以及与人体的哪些生 理，病理过程相关等内容均属未知，因此，重要的是 要将其与药物靶点和疾病的治疗联系起来?即靶点 确定(targetvalidation).为了发现并确定 oGPCRs 的配基，通常利用所谓反向药理学(reversephanna一 cology)的方法进行研究.传统的新药开发流程是 以发现活性配基为起点,対其进行牛理，病理意义研 究，以配基为”饵；钓”取相应的受体.然后从受体 拮抗剂或激动剂的化合物库屮获取先导化合物?再 经药理学研究后进入临床试验阶段.反向药理学则 与Z相反,是以获取受体CDNA为起点.结合功能 测试，寻找相关的新配基撚后用配基和受体筛选化 合物，再进行生理功能及病理学研究，经药理学和临 床研究后成为新药一.oGPCRs的配基一经确定， 则常被形象的称为去孤儿化” (de— rphanizing). 2.1 oGPCRs的发现随着人类基因组计划的逐 步实施，利用生物信息学和分子遗传学手段.基于氨 基酸序列的同源性，发现了越来越多的oGPCRs. 目前，常用的方法是查寻表达序列标签(expressed sequencetag,EST)数据库和高通量基因组序列 602中国药理学通报 ChiwPPt2,,rmacologicalB,,ti,22003Jun:l9(6) (highthroughputgenomi