雄激素拮抗剂.ppt

1993年Scher和Kelly最早观察到应用氟他胺以达到最大雄激素阻断后出现病情恶化的患者中，约40%撤除氟他胺后，患者病情从生化或临床上出现缓解。这种缓解以撤停缓退瘤后血浆PSA水平下降50%为特征，并可能持续1年以上。该现象术语称之为氟他胺撤停综合征。以后的研究有发现，在停用康士得或非类固醇雄激素拮抗剂的患者中约20%也会发生这一综合征。因此，现在我们称这种现象为：雄激素撤退综合征（ antiandrogen withdrawal syndrome 或antiandrogen rebound ）.可能机制之一是具有突变的雄激素受体肿瘤细胞没有被清除而引起克隆繁殖。也有解释为氟他胺或其它雄激素拮抗剂能引起突变的前列腺癌细胞系（例如LNCaP）刺激性增生的结果。 那么在撤去氟他胺或康士得多久会出现PSA水平的下降？Schellhammere的研究认为在撤去氟他胺几天内（a few days)，患者PSA就会下降；而康士得需要撤去4－8周，患者的PSA才会下降。J Urol. 1997 May;157(5):1731-5. 因此Paul建议，应该在氟他胺停用4周，康士得停用8周时，患者还没有出现血PSA下降，才能够除外雄激素撤退综合征。 应用一种雄激素拮抗剂以达到最大雄激素阻断的患者中，在出现病情恶化时，20%撤除雄激素拮抗剂后可出现撤退综合征。那么不发生撤退综合征的患者换用另外一种雄激素拮抗剂是否有效？ 非那甾胺（finasteride）又称保列治(proscar)或MK906，是一种具有特异性、强有力的Ⅱ型5-α还原酶抑制剂（5αR），能选择性地抑制5-α还原酶，阻止睾酮向DHT转化，能使血浆和前列腺组织中的DHT明显下降。 非那甾胺在一项对有转移的前列腺癌患者的小型研究中，发现单独应用保列治能降低血浆中PSA水平，但不能达到药物或手术去势对前列腺癌的效果。Andriole的一项研究也发现，将非那甾胺与安慰剂比较，双盲随机应用于根治性前列腺切除后PSA上升患者120人，结果显示前者可以使PSA上升延迟（12个月：9个月）。 谢 谢 最后我们在看看5-α还原酶抑制剂，广义上讲， 5-α还原酶抑制剂也是一种抗雄药物。 在讨论雄激素拮抗剂的作用之前，我们先简单的回顾一下人血浆中雄激素的来源和雄激素的受体的作用。（如幻灯） 而雄激素作用于靶细胞是通过雄激素受体介导的，……. 雄激素拮抗剂就是通过与雄激素竞争雄激素受体，从而达到抗雄激素的目的。而根据其是否具有激素样作用，可以分为：类固醇雄激素拮抗剂和单纯（非类固醇雄激素拮抗剂）。 由于药物结构的不同，两种雄激素拮抗剂对人体内分泌的影响也不尽相同，这张表总结了两种雄激素拮抗剂对人体内分泌影响的结果。 我们在来讨论一下去势治疗后前列腺癌复发的患者加用雄激素拮抗剂效果如何？ 接下来我们再来看看雄激素撤退综合征 孙颖浩 上海长海医院泌尿外科 雄激素拮抗剂和前列腺癌 前列腺癌激素治疗 Charles Brenton Huggins Nobel Prize in Medicine, 1966 去势治疗（Castration） 雄激素拮抗剂（Anti-androgen） 全雄阻断（TAB） 最大雄激素阻断（MAB） 联合激素治疗（CAB） 雄激素拮抗剂的作用机制（一）－雄激素和雄激素受体 男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞以胆固醇为前体合成而生成。睾丸间质细胞合成的雄激素主要为睾酮，约占血浆睾酮的95％左右，是男性雄激素的主要来源。虽然只有5％的血浆睾酮来源于的类固醇，但是前列腺中的DHT却有10－40％来源于肾上腺。 testosterone enters the cell and is reduced to 5αdihydrotestosterone (DHT) by 5α-reductase.DHT binds to the androgen receptor, and the complex moves into the nucleus, where transcription control of Androgen dependent genes occurs. 雄激素拮抗剂的作用机制（二）－雄激素和雄激素受体 雄激素作用于靶细胞是通过雄激素受体介导的 。雄激素受体广泛存在于全身各组织中，也广泛分布在前列腺上皮细胞及部分基质细胞中。DHT同雄激素受体的结合能力要比睾酮对雄激素受体的结合能力大4-5倍。DHT结合到特定基因启动区域并激活雄激素受体，从而调节转录，指导蛋白合成、细胞生长和分化。