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PAGE 2 PAGE 4 西达本胺、硼替佐米、地塞米松方案治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的单中心、单臂、II期临床研究 研究单位：中山大学附属肿瘤医院 主要研究者：夏忠军 版本号v1.0，日期：2016-12-27 目 录 1. 研究背景…………………………………………………………………… 3 2. 研究目的…………………………………………………………………… 4 3. 研究计划…………………………………………………………………… 4 3.1 试验药品…………………………………………………………………… 4 3.2 试验设计…………………………………………………………………… 4 3.3 试验人群…………………………………………………………………… 4 3.4 治疗方案…………………………………………………………………… 5 3. 5 试验期间观察……………………………………………………………… 6 3.6 研究终点……………………………………………………………………. 6 3.7 技术路线…………………………………………………………………… 6 3.8 不良反应评价……………………………………………………………… 7 4. 统计分析方法……………………………………………………………… 7 5. 参考文献…………………………………………………………………… 7 1. 研究背景 1.1 复发/难治性多发性骨髓瘤治疗现状 多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是骨髓克隆性恶性浆细胞疾病，以异常M蛋白生成、溶骨性骨病为特征。作为最常见的骨髓原发性肿瘤之一，MM在美国的发病率约为十万分之4.8~8，据统计美国共有21700例MM患者，仅2012年一年就有6020例患者因MM死亡1。在上世纪七八十年代，第一次复发后使用传统化疗为基础的方案中位生存期＜2年。最近20年来，自体造血干细胞移植和新药（沙利度胺、硼替佐米和来那度胺）的使用使MM患者的生存大大的延长了。在复发/难治MM患者人群中联合传统化疗方案和确证有效的新药可以将缓解率提高到88%，使中位生存期延长到3年2。但是MM依然是不可治愈性疾病，几乎所有的患者都将复发，并对某些治疗方案产生耐药。目前对复发/难治性MM的治疗尚无标准方案，主要根据疾病因素和患者因素进行选择，疾病因素包括既往治疗缓解时间、复发侵袭性；患者因素包括合并症、年龄、一般情况和前驱治疗毒性等。在复发/难治性MM中硼替佐米单药治疗缓解率为25%-35%3,4。III期临床研究APEX试验5显示，在复发/难治MM（RRMM）患者中，硼替佐米单药较高剂量地塞米松明显获益，缓解率（43%对比18%，p＜0.001）、进展时间（TTP；6.2个月对3.5个月，p＜0.001）、1年OS（80%对66%，p＜0.003）均占优。尽管硼替佐米联合地塞米松后缓解率提高18-34%，但仍然有较大的提高空间。另外复发患者多意味着存在着多药耐药的骨髓瘤细胞，可能较难通过单一作用机制克服，因此某些通过调控骨髓瘤细胞生长新靶点或新信号通路的药物可能能够改善临床疗效和预后。 1.2 西达本胺的抗骨髓瘤作用 西达本胺（CS055）是一种新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），主要选择性抑制I类HDAC，如HDAC1,2,3,10等的代谢活性。前期研究显示西达本胺能够在血液和淋巴系统恶性肿瘤细胞中导致生长停滞或凋亡，激活NK细胞和抗原特异性的CD8+细胞毒T淋巴细胞介导的抗肿瘤细胞免疫反应，逆转上皮细胞向间质细胞转变，逆转肿瘤细胞耐药机制6-9。I期研究显示西达本胺口服剂量在进展期实体瘤或淋巴瘤病人中普遍耐受良好，药代动力学良好，可带来持久强大的组蛋白乙酰化（单次给药后持续超过72小时）10。 在复发、难治性外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验11中口服西达本胺30mg每周两次，ORR可达28%，其中14%为CR/CRu，中位PFS为2.1个月，中位OS为21.4个月，大多数不良反应为1-2级AE，最常见≥3级AE为血小板减少（22%）、白细胞减少（13%）和中性粒细胞减少（11%）。这些结果显示了西达本胺在血液肿瘤中的有效性和安全性。 在骨髓瘤中许多不同的HDACi也在试验其有效性和安全性，其中Vorinostat和panobinostat是临床证据最充足的两个。VANTAGE 095 II期临床试验12在143例硼替佐米耐药的RRMM患者取得了11%ORR和47%的SD，VANTAGE 088 III期临床试验13中，对比硼替佐米+安慰剂对照，硼替佐米+vorinostat取得了显著的ORR、CBR和PFS获益。Panobinostat方面，PANORAMA 2 II期临床试