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替勃龙用于激素替代治疗 北京朝阳医院 　程式编译　 翁梨驹审校 　　替勃龙(商品名利维爱)是荷兰欧加农(Organon)公司在上世纪60年代研究生产的药物，最早用于治疗骨质疏松症。因其临床作用很快被批准作为激素替代治疗(HRT)药物，用于缓解妇女绝经后更年期症状。现已在80多个国家上市，并即将进入美国市场。 　　 替勃龙可产生三种代谢产物，在体内不同部位产生不同激素效果。目前已经了解激素对绝经后妇女心血管系统、骨骼、乳房、子宫内膜、中枢神经系统(CNS)、绝经症状和性生活质量等方面的作用。 　　然而最近绝经后HRT的利弊有了新的争论，为此重点讨论替勃龙在激素替代治疗中的作用。 替勃龙的药理特性 　　替勃龙的有效活性成分是人工合成甾体7-甲基异炔诺酮，可代谢为3种有生物活性的代谢物：3α-OH代谢物和3β-OH代谢物，及△-4异构体。3个代谢产物对不同的激素受体具有不同的亲和力，羟基代谢物主要与雌激素受体(ER)结合，△-4异构体主要与孕激素受体(PR)和雄激素受体(AR)结合。这可以解释替勃龙在体内不同组织中产生不同的作用。替勃龙对性激素受体的结合亲和力见表1。 表1 替勃龙对性激素受体的结合亲和力 ? 雌激素受体（ER） 孕激素受体(PR) 雄激素受体(AR) 雌二醇 100% － － 孕激素 － 100% － 双氢睾酮 － － 100% 替勃龙 1.3% 4.9% 3.2% 3?－OH代谢物 3.2% － － 3?－OH代谢物 1.7% － － ?－4异构体 － 12.9% 39.2% 　　替勃龙口服后迅速而完全并且广泛分布于全身各个组织，肝脏最高，肾脏次之，对肝肾功能未发现不良反应。主要代谢场所在肝脏和小肠。人体内7-甲基异炔诺酮的半衰期为45h，羟基代谢物(3α-OH代谢物和3β-OH代谢物)半衰期约为17-18h。进食不影响代谢，可在任何时候服用。　　替勃龙有两种剂型1.25mg和2.5mg。个体内和个体间有显著的变异性（约30％－40％）。测定3β-OH代谢物与3β-OH代谢物的峰值和曲线下面积，两种剂量生物等值。但临床反应不同，影响了剂量选择。对绝经症状的影响　　潮热：对潮热的随机、双盲、安慰剂对照研究证明，替勃龙2.5mg/d可以有效控制潮热和出汗；而1.25mg/d需要较长时间才起效，持续潮热的发生频率较高。应用替勃龙治疗使用GnRH激动剂出现的潮热同样有效。　　阴道干燥和性欲：替勃龙对阴道上皮和宫颈黏液有雌激素样作用。替勃龙2.5mg/d可缓解阴道干燥和性交疼痛。与安慰剂比较替勃龙组的性欲增加。替勃龙与雌激素和雌、孕激素替代治疗的前瞻性随机临床实验发现替勃龙提高性欲，反应可与雄激素治疗相比，特别是性幻想、性唤起及性高潮。可能的机理为△-4异构体与AR结合产生雄激素样作用，及增加血中游离睾酮水平。应用替勃龙时，血中性激素结合球蛋白(SHBG)明显降低约50％，这是由于△-4异构体对肝脏的雄激素样效应，总睾酮（结合与非结合）浓度减少，但游离（非结合）睾酮浓度增加。与雌激素形成鲜明对比的是，后者增加SHBG，降低总睾酮和游离睾酮水平。替勃龙无雄激素过多相关的痤疮与多毛等副反应。　　替勃龙对精神改变：和对照组相比，应用利维爱10年的妇女手脚不灵活较少，轻度精神压力焦虑反应较少，事实记忆较好。但在事件的记忆力方面无差异，对待注意力和计划性方面并不表现得更差，总体来说，替勃龙对情绪的积极影响有限度。由于测量工具和定义的差异，在该领域作用难以取得一致。对认知的研究存在困难，因需要智力、年龄、职业、教育及精神状态（例如抑郁）等条件相当的治疗组和对照组。因此激素治疗对认知的影响文献上报告不一。使用评估工具的敏感性和适宜性使这一问题更为复杂。不仅是替勃龙，对所有影响CNS药物的治疗，都需要一个标准化的新的研究方法。对脂代谢和心血管系统的影响　　胆固醇：替勃龙治疗对脂质的变化是复杂的问题。短期研究表明，替勃龙2.5mg/d可使HDL水平降低20％，总胆固醇降低约10％，甘油三酯约20％，LDL水平轻度降低或无变化。替勃龙降低LDL的氧化，使小而致密的LDL（更容易动脉硬化的）发生转移，这都是对机体有利的。替勃龙降低HDL-C被 内皮素和脂蛋白（α）减少及胰岛素敏感性增加抵消。长期研究发现，替勃龙治疗2年HDL未回到基线水平，3年后确实回到基线水平。有研究发现HDL的下降无统计学意义。随机实验显示，替勃龙2.5mg/d导致HDL的一个亚族显著减少(平均27%)，HDL的抗动脉硬化功能(胆固醇的逆转运及抑制LDL氧化)没有损伤。　　C-反应蛋白(CRP)：替勃龙引起HDL和SHBG水平降低提示对肝脏有雄激素样作用。治疗后CRP增加约3-4倍，其变化类似标准HRT治疗。CRP增高是否对心脏结局有特异性?或者CRP