慢性乙型肝炎治疗新策略.pptVIP

慢性乙型肝炎抗病毒治疗耐药管理 ——2008年巴黎国际耐药学术会精萃 国家教育部感染性疾病分子生物学重点实验室 国家重点学科重庆医科大学病毒性肝炎研究所 重庆医科大学附属第二医院暨第二临床学院 HB耐药基本问题---概念与标准 治疗应答与耐药出现的规范概念及标准 相关基本概念基因耐药,病毒学突破,生化突破 原发耐药与继发耐药 原发治疗失败与继发治疗失败 完全应答 部分应答:Suboptimal response Partial response Inadequate response Endpoint virologic response HBV耐药基本问题---检测方法 检测的方法及价值: 标准HBVDNA检测 What?When?Where? HBsAg和HBeAg定量 cccDNA水平 基因型和表型检测的意义 国际耐药Databases HBVDNA Testing须面临的问题 何时进行检测? 或许在达到最佳抗病毒效果前就要进行，但还需要对始于基线并贯穿于治疗过程的检测方法进行临床试验。 如何进行检测?理想的检测方法应是高度敏感且能定量。 在何种标本中进行检测?如果在临床试验中将肝内检测包括在内的，我们或许能对耐药有更多认识。 耐药管理必要性和现实性 耐药频现---临床基本问题 规范相关概念,定义及方法 客观分析现有临床耐药数据 不同的监测人群 不同的检测方法 不同的统计分析 耐药管理时间前移新观念---有效耐药管理 耐药的结局：个体 DNA抑制减弱 eAg血清学转换减少 初始组织学改善的恶化 疾病进展：肝硬化或者更差 炎症发作，或是严重加剧 肝移植失败：移植物排斥和死亡 多重耐药性肝炎 进一步治疗方案选择受限 耐药的结局：公共卫生 表面抗原a决定簇变异 疫苗失败 LAV耐药性HBV的水平传播/垂直感染 原发耐药性肝炎 多药耐药性乙型肝炎 慢性乙肝自然史的改变---个体/群体 乙型肝炎病毒分子生物学特点 乙型肝炎病毒的复制周期 HBV的生命周期HBV自发突变cccDNA原发耐药突变 The HBV Nucleoside Analogs Pipeline 核苷（酸）类似物的三个结构组团 L-核苷组：拉米夫定 恩曲他宾 替比夫定 克拉夫定 磷酸无环核苷类似物组阿德福韦 替诺福韦 环戊烷/戊烯组恩替卡韦 abacavir/carbovir 耐药形成的分子机制 NA 结构相似,突变相似 分子基础:药物结构---耐药分子机制---突变位点 耐药途径 耐药发生率 基因屏障 耐药突变株,复制力减弱. 代偿性突变,修复复制能力 耐药Patterns and Dynemics: 突变机制 复制能力及适应力 复制空间 选择性压力 目前已知不同核苷类药物的耐药位点 耐药是核苷类似物的共性 NA临床耐药数椐客观分析 不同监测人群: 例:LdT基因型耐药发生率---rtM204I HBVDNA可测范围:11%和5% 病毒学突破人群: 5%和3% 病毒学反弹人群: 3%和2% 不同检测方法:LVD---RFLP ETV.LdT.ADV---直接测序 INNO---LiPA,Prysequincing 不同计算方式: 耐药累计发生率:ETV.ADV.LDV ITT分析:LdT 替比夫定48周时基因耐药主要是rtM204I突变 耐药：DNA水平较治疗时最低点上升一个对数值Breakthrough 与最低值相比上升一个对数级(bre