蛋白质折叠与折叠病.pptVIP

成核-凝聚-生长模型（Nuclear-Condensation-Growth Model） ?肽链中的某一区域可以形成“折叠晶核”，以它们为核心，整个肽链继续折叠进而获得天然构象。所谓“晶核”实际上是由一些特殊的氨基酸残基形成的类似于天然态相互作用的网络结构，这些残基间不是以非特异的疏水作用维系的，而是由特异的相互作用使这些残基形成了紧密堆积。晶核的形成是折叠起始阶段限速步骤。 拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model） 此模型的中心思想就是多肽链可以沿多条不同的途径进行折叠，在沿每条途径折叠的过程中都是天然结构越来越多，最终都能形成天然构象。 折叠速度快 影响小 帮助新生肽折叠的蛋白（辅助蛋白） 分子伴侣 折叠酶 分子内伴侣 分子伴侣-蛋白质的保姆 分子伴侣：(Chaperone或molecular chaperone,也可译为侣伴蛋白)，是细胞内的一类保守蛋白质，可识别肽链的非天然构象，促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠。 主要类型 1.热休克蛋白(heat shock protein, HSP) HSP70、HSP40和GreE族 等 2.伴侣素(chaperonins) GroEL和GroES家族 热休克蛋白促进蛋白质折叠的基本作用——结合保护待折叠多肽片段，再释放该片段进行折叠。形成HSP70和多肽片段依次结合、解离的循环。 HSP40结合待折叠多肽片段 HSP70-ATP复合物 HSP40- HSP70-ADP-多肽复合物 ATP水解 GrpE ATP ADP 复合物解离，释出多肽链片段进行正确折叠 伴侣素GroEL/GroES系统促进蛋白质折叠过程 伴侣素的主要作用—— 为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形成天然空间构象的微环境。 折 叠 酶 蛋白质多肤链的折叠过程中，还需要酶的催化，称之为折叠酶。它们催化与蛋白质折叠直接有关的、对形成功能构象所必需的共价键变化，帮助蛋白质正确折叠。 折叠酶类型 (1) 蛋白质二硫键异构酶 PDI (Protein disulfide isomerase) (2) 肽基脯氨酰顺反异构酶PPI (Peptidyl prolyl cis/trans isomerase) 蛋白二硫键异构酶 (PDI) 真核生物的PDI在内质网腔活性很高，细菌中的类似物是Dsb家族，位于细菌外周质(periplasm)，在肽链中催化错配二硫键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质形成热力学最稳定的天然构象。通过催化巯基与二硫键的交换反应，从而催化蛋白质二硫键的形成、还原（断裂）或重排（异构化）。在蛋白质折叠过程中，主要催化含有二硫键的膜蛋白或分泌蛋白的正确折叠。 肽基脯氨酰顺反异构酶 (PPI) PPI广泛分布于各种生物体及各种组织中，多数定位于胞浆，但也存在于大肠杆菌的外周质、红色面包霉的线粒体基质、酵母、果蝇和哺乳动物的内质网。 肽基脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成的限速酶，在细胞中通过非共价键方式，稳定扭曲的酰胺过度态，而催化肽基脯氨酰顺反式的相互转变。在肽链合成后需形成顺式构型时，可使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。 PDI和PPI不仅可以起到折叠酶的催化作用，而且具有防止折叠中间体聚集的类似分子伴侣的功能。 王志珍等最早提出PDI是分子伴侣的假说并验证了PDI的这一功能 分子内伴侣(intramolecular chaperones) 1987年，Ikemura发现枯草杆菌素(subtilisin)的折叠需要前肽(propeptide)的帮助。这类前肽常位于信号肽与成熟多肽之间，在蛋白质合成过程中与其介导的蛋白质多肽链是一前一后合成的，并以共价键相连接，是成熟多肽正确折叠所必需的，成熟多肽完成折叠后即通过水解作用与前肽脱离。Shinde和Inouye将这类前肽称为分子内伴侣。 蛋白质折叠病（fold disease) 蛋白质分子的氨基酸序列没有改变，即一级结构正常，只是其二级结构、乃至立体结构（构象）异常也可导致疾病，这类疾病称为“构象病”，或称“折叠病” 从本质上讲 分子伴侣突变引起的疾病 蛋白折叠、转运异常引起的疾病 从机制上讲 质量控制系统——滞留（retaining） 折叠异常 质量控制系统-滞留 许多编码基因的细微突变如点突变或个别氨基酸的缺失，编码蛋白还具有绝大部分生物活性，只是出现蛋白产物极细微的折叠异常，却可导致疾病的发生。部分原因是“质控系统”在发挥作用：蛋白产物极细微的折叠异常，虽然对活性影响不大，却可以被分子伴侣等识别而滞留在内质网，不能实现正常的转位、转运或分泌，从而不能到达生理位置执行正常的功能，导致疾病发生。 典型例子：α1 抗胰蛋白酶缺