抗白血病T细胞克隆的鉴定及其在血液肿瘤诊治和预后中-中华医学会.PDF

年份 2019 推荐奖种 医学科学技术奖 项目名称 抗白血病 T 细胞克隆的鉴定及其在血液肿瘤诊治和预后中的应用 推荐单位：广东省医学会 推荐意见： 血液肿瘤发病率逐年上升，严重威胁人类的健康。尽管对部分血液肿瘤的 诊治已取得显著成绩，但复发耐药仍是治疗的难题。由于血液肿瘤患者体内往往存 在 T 细胞免疫功能缺陷，与血液肿瘤发生发展密切相关。因此，通过鉴定血液肿瘤 病人免疫缺陷相关标志物和寻找逆转的治疗方式是亟待发展有效的诊治新策略。该 成果首先对血液肿瘤患者在不同疾病状态下 T 细胞克隆改变特点、T 细胞亚群分布情 况、T 细胞受体（TCR）基因表达谱变化情况等进行了系统分析，鉴定抗白血病 T 细 胞克隆，深入了解血液肿瘤患者 T 细胞免疫缺陷和 TCR 信号通路异常的分子机制及 推荐单位 其与临床病程的关联性，探讨评价预后的预测指标。该成果已在国际权威期刊发表 论文 20 余篇，申请国家发明专利 3 项（已授权 1 项），参加国内外学术交流多次并 做专题报告，促进了血液肿瘤相关 T 细胞免疫理论研究和应用的发展。成果得到国 内外同行认可，所建立的系列分析 T 细胞免疫功能缺陷、鉴定并构建特异性抗白血 病 T 细胞克隆的方法和技术平台，可用于不同疾病状态下的 T 细胞免疫评估以及对 免疫治疗效应的判断，也可用于发现新的免疫标志物或免疫治疗靶点以及获得新的 抗血液肿瘤 T 细胞免疫治疗策略等，具有很好的应用前景，已在国内多个临床单位 和科研机构应用，产生很好的社会效益。经公示无异议后，同意推荐本项目申报中 华医学科技奖。 血液肿瘤的发病率逐年上升，严重威胁人类的健康。尽管对部分血液肿瘤的诊 治已取得显著成绩，但复发耐药仍是治疗的难题。由于血液肿瘤患者体内往往存在 T 细胞免疫功能缺陷，与血液肿瘤的发生发展密切相关。因此，通过鉴定血液肿瘤病 人免疫缺陷相关标志物和寻找逆转的治疗方式是亟待发展新的有效的诊治策略。我 们首先对血液肿瘤患者在不同疾病状态下 T 细胞克隆的改变特点、T 细胞亚群的分布 情况、T 细胞受体（TCR）基因表达谱的变化情况等进行了系统分析，鉴定了抗白血 病 T 细胞克隆，深入了解血液肿瘤患者 T 细胞免疫缺陷和 TCR 信号通路异常的分子 机制，对获得抗血液肿瘤特异性细胞免疫策略具有重要作用。主要创新性贡献如下： 1 通过 TCR 亚家族基因谱系分析明确白血病、淋巴瘤等血液肿瘤患者外周血 T 细胞 克隆谱，首次报道了伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病（CML）病人外周血 T 细胞克隆 增殖的变化特点，发现了 CML 相关的 T 细胞新克隆； 2 首先分析了初发急性髓性白血病（AML）患者外周血 TCR γδ亚家族的谱系分布、 谱系表达模式及 T 细胞克隆性增殖情况；发现可能用于 AML 预后预测的 TCR γδ T 项目简介 细胞克隆（已申报国家发明专利），首次发现供者 TCR Vδ4 克隆与维持急性 T 淋巴 细胞白血病（T-ALL）缓解状态相关； 3 首次发现一种与 AML 难治复发相关的新型的 PD-1+ FoxP3+ γδ T 细胞亚群（已 申报国家发明专利）； 4 发现血液肿瘤患者 T 细胞活化存在缺陷，明确了 T 细胞缺陷中 TCRζ调控的分子机 制；率先在国内外提供通过 TCRζ基因转导和多种细胞因子组合两种途径上调 AML 病 人T细胞信号通路 TCRζ链及相关基因的表达，并分析T细胞的功能活化和恢复情况。 5 首先分析了 CML 相关的 Vβ21