特异性嵌合抗原受体的T细胞肿瘤免疫治疗相关-中国医药生物技术.PDF

326 中国医药生物技术 2015 年 8 月第 10 卷第 4 期 Chin Med Biotechnol, August 2015, Vol. 10, No. 4 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.04.011 ·肿瘤免疫治疗· 特异性嵌合抗原受体的 T 细胞肿瘤免疫治疗 相关专利申请状况分析与研发进展 * * 王溯铭 ，高巍 1989 年，Eshhar 研究小组首次提出将针对肿瘤抗原单 1.1 CAR-T 细胞肿瘤免疫疗法的申请量趋势 克隆抗体的可变区和 T 细胞受体（T cell receptor，TCR ） 我们在国家知识产权局专利检索与服务系统（S 系统） 的亚基融为一体，重定向 T 细胞的免疫反应。表达特异性 的 DWPI 数据库中，利用“chimeric antigen receptor ”作为 嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR ）的 T 细胞 主要检索关键词进行检索式的构建，由于嵌合抗原受体主要 以抗原依赖、非 MHC 限制的方式结合肿瘤抗原，启动并 的应用领域为肿瘤治疗，因此检索出的结果大部分与癌症相 活化下游级联反应，特异性杀伤肿瘤[1] 。这一尝试开启了嵌 关。随后利用次要关键词“chimeric receptor ”进行查漏补缺， 合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T immunotherapy ）的 最后通过人工阅读去除与 CAR-T 细胞不相关的技术（如嵌 序幕。该疗法的一般程序是将患者的免疫 T 细胞在体外通 合 T 细胞受体技术）和并非用于肿瘤治疗的文献。最后， 过生物技术改造，采用 B 细胞的抗体基因和 T 细胞表面 截止到 2015 年 6 月 23 日，我们获得了涉及 CAR-T 细 受体基因结合，用载体导入患者的免疫 T 细胞，从而使 胞肿瘤免疫疗法的全球专利申请共计 159 项（图 1 ）。 T 细胞具有靶向性，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把 T 细胞输回给患者，达到识别、杀死肿瘤细胞的治疗效果。 70 时至今日，CAR 已然经历了三代发展。第一代 CAR 60 由识别肿瘤表面抗原的单链抗体（single chainvariable ） 50 fragment，scFv ）和免疫受体酪氨酸活化基序 （immunoreceptor 项 40 （ tyrosine-based activation motif ，ITAM ，通常为 CD3ζ 或 量 30 请 FcεRIγ）组成。早期的实验证明了 CAR 的可行性，然而第 申 20 一代 CAR 只能引起短暂的 T 细胞增殖和较低的细胞因 10 子分泌，不能提供长时间的 T 细胞扩增信号和持续的体内 0 抗肿瘤效应。依照 T 细胞活化的双信号模型，第二和第三 1992 1995 1998 2001 2004 2007 2010 2013 年份 代 CAR 引入了共刺激分子（costimulatory molecule，CM ）， 图 1 全球 CAR-T 技术专利申请量年度分布 旨在提高 T 细胞的细胞毒活性、增殖性与存活