趋化因子与肿瘤的免疫治疗.PDF

趋化因子与肿瘤的免疫治疗 趋化因子是一类小的，细胞因子样的分泌蛋白。分子量是为8-11Kda，它通过介导白细胞与 内皮细胞粘附，引发通过内皮迂移的组织浸润，而调节白细胞转运。趋化因子是一类具有结 构相似性的超家族，含有保守的半胱氨酸残基，该半胱氨酸残基形成的二硫键是其三级结构 的形成中起关键作用。它可分为四类：即C-C，C-X-C，C和C-X3-C趋化因子。依其蛋白顺 序中前面两个半胱氨酸的位置。目前已发现24个人CC趋化因子（CCL1-CCL28） 15个人CXC 趋化因子（CXCL1-16），及CX3C和C趋化因子四类各一个，即分别是CX3CL1 和XCL1。 趋化因子通过其特异性受体介导其生物效应。其特异性受体属于7次跨膜结构域G蛋白 偶联受体（GPCRS）目前已发现10个CC-，6个CXC，1个CX3C-和1个XC-趋化因子受体。还有 7个受体因尚不知其受体而暂称为“孤儿”GPCRs。 一、趋化因子与肿瘤生物学 趋化因子在肿瘤生物学中的作用是复杂的。除了对血液细胞的作用外，还对非血液细胞 如基质和固体肿瘤细胞起作用。 1、趋化因子具有生长因子的作用，CXCL8（IL-8）在黑色素瘤、肝和胰腺及结肠癌细胞 中都具有生长因子的作用。有趣的是，在卵巢癌中，CXCL8受体（CXCR1/2）与表皮生长因子 受体（EGFR）具有串话（Cross-talking）联系。 除CXCL8外，肿瘤细胞产生其它ELR+CXC趋化因子。黑色毒瘤细胞过表达CXCL1（生长 相关癌基因a，GRO-2）和CXCL3（GRO-r），这些趋化因子均促进黑色素瘤细胞在体外和体内 的生长，而且，人非小细胞肺癌（NSCLC）细胞分泌CXCL5（上皮—中性粒细胞活化肽，ENA-78）。 在小鼠模型中和上述趋化因子可以抑制肿瘤生长，减少血管形成和增加肿瘤细胞凋亡。 2、趋化因子具有血管生成和血管抑制作用 血管形成是一个高度复杂有序的过程。它是在已存在的血管上又长出新的毛细血管的过 程。包括内皮细胞活化，细胞体外基质和基底膜降解及内皮细胞定向迁移和增生。肿瘤依赖 新生血管而生长和存活。 ELR+趋化因子是血管生成因子，而ELR-趋化因了是血管抑制因子。ELR是三个氨基酸（谷 氨酸-亮氨酸-精氨酸）的缩写。基中ELR-趋化因子的代表为CXCL10（干扰素-g-诱导蛋白-10， IP-10）而ELR+趋化因子，CXCL12（基质细胞衍化因子-1，SDF-1）在体内试验中有促进血 管形成的作用。与内皮细胞生长因子（VEGF）相比，CCL12仅有有限的有丝分裂效应但却有 较强的趋化作用。但有趣的是CXCL12可诱导内皮细胞表达VEGF。VEGF反过来可上调内皮细 胞表面的CXCR4（血小板源性因子受体-4）。这表明CXCL12和VEGF在促进血管产生过程中有 协同作用。CXCL8（IL-8）在肿瘤中的作用是复杂的。CSCL8具有自分泌生长促进和血管形成 功能。CXCL8还具有诱导基质金属蛋白酶活性利于肿瘤细胞通过重新形成的基底膜迁移，从 而增强转移性。其它研究表明CXCL4（血小板因子-4，PF-4），CXCL9（r干扰素诱导的单核 因子，MIG），CXCL10通过干扰血管生成而抑制肿瘤生长。CC亚家族中CCL1（I-309）和CCL11 （eotaxin）在体外试验中有诱导血管形成的功能。尽管目前还不完全清楚趋化因子是直接 还是间接作用于内皮细胞。但是已有可靠的证据表明趋化因子超家族成员是血管生成的调节 者。 二、趋化因子与肿瘤转移 肿瘤转移是一个具有高度组织性，非随机性和具器官选择性的多步骤过程。趋化因子超 家族成员在某些器官或组织中具有偏向性表达的特性。并且与细胞表面蛋白，包括整合素协 同作用，以指导各种血液细胞亚群向特殊的解剖部位的归巢。近期研究发现肿瘤细胞的转移 过程也可能采用了与调节白细胞转运的相似的趋化因子介导机制。肿瘤细胞表达独特的，非 随机性的具功能活性的趋化因子受体。例如乳腺肿瘤细胞的伪足形成和肌动蛋白聚合均是通 过CXCR4或CCR7介导的，并且CXCR4和CCR7还介导趋化性诱导及浸润反应。另外，对于乳腺 肿瘤转移的器官上有大量的与这些肿瘤中趋化因子受体相关的配体。在体内，中和 CXCL12/CXCR4相互作用可导致淋巴结和肺转移的明显抑制。因此，在肿瘤细胞表达的趋化因 子受体将代表干预治疗的一个潜在的靶点。 三、趋化因子与抗肿瘤反应 将不同类型的免疫刺激因子导入肿瘤细胞环境内，能强化宿主抗肿瘤免疫反应。