有机药物化学ppt第八章前药和药物传输系统.pptVIP

毛果芸香碱(P il oca r iP ne ) ( l) 的双前药就是采用这 样的方法 。毛果芸香碱是广泛使用的局部缩瞳药, 用来控制与青光眼相关的眼内压升高。但此药的角膜生物利用度低, 作用时间短, 常需较频繁给药, 因此可因全身吸收和瞬间药物浓度过高而带来近视等不良反应, 制备亲酷性高的毛果芸香碱开环酸的一系列烷基和芳烷基酷( 2) 作为毛果芸香碱前药可增加角膜的生物利用度, 且其一旦透过角膜即可转变成活性母体药物, 部分延长毛果芸香碱的作用时间, 但(2 ) 在生理p H 条件下, 即成滴眼液时稳定性差, 在存放时就可恢复成母体药物而失去前药性质，经分析, 醋( 2) 中游离轻基的存在, 可能是(2 ) 稳 定性差的原因, 运用双前药概念, 将其进一步潜伏化, 制 得双醋( 3)发现有以下几个优点: 双酷( 3) 在p H 6一7的水溶液中高度稳定(2 5 ℃ 下存放期 5 年) ; 双酷( 3)在体内最先被选择性酶解轻基的醋键形成醋(2 ) , 接着醋(2 ) 自动内酷化定量地形成母体药物( l ) ; 双酷( 3)比单酷( 2) 具有更好的亲脂性, 增加了角膜的吸收, 延长了作用时间; 双酷( 3) 的咪哇环部分( p Ka 一70) 可制成足够水溶性的盐。因此, 此双酷( 3) 可作为毛果芸香碱的双前药以制成滴眼剂, 一 ,。 * * 1 前药的概念 2 前药的作用 3 前药的分类 4 前药的应用实例 前药（prodrug） ： 体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物 药物潜伏化（drug latentiation ） ：将有活性的化合物（原药）转化成非活性的化合物，该化合物在体内经酶或化学作用转变成原药，而发挥原药的药理作用，这种非活性的化合物的转化就是药物的潜伏化 前药设计原理：改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。 前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。 前药设计的目的：克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用部位的障碍。因此，在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障碍，这样才能有针对性地去设计前药。 (8) 消除特殊味道、气味及不适宜的制剂性质等多种目的 前药设计的目的和作用 (1) 提高药物的选择性（部位特异性），改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性 (2) 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程 (3) 延长药物作用时间 (4) 改善药物的吸收，提高生物利用度 (5) 降低毒副作用 (6) 提高药物的化学稳定性 (7) 可增加水溶性 第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。 第一，前药应无活性或活性低于原药； 第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程； 载体前药 (carrier-linked prodrugs) 生物前体药物 (bioprecursors prodrugs) 定义：活性药物与载体基团相连构成的化合物。 载体的概念：药物到达作用部位以前起保护作用；使药物集中于作用部位；经化学或酶促释放药物；对宿主最低的毒性；经生物途径降解但又是生物化学的同时还不是免疫原；易于用廉价方法制备；制成制剂时具有化学和生物化学稳定性的。 定义：指化合物经代谢作用发生分子转变，生成活性化合物 或者被进一步代谢为活性药物的化合物。 前药的分类: 特点 载体前药 生物前体药物 组成 原药+载体（基团、片断或其他载体） 原药结构改变，无载体 亲脂性 变化较大 变化较小 活化反应 水解 氧化、还原或其他反应 催化作用 化学作用或酶解 只有酶催化 载体前药与生物前体药物的区别 二元前药 载体与药物连接 三元前药 载体与药物通过连接基连接 共前药 两个药物互相连（彼此互为载体） 载体前药 1. 醇、羧酸和类似的功能基 2. 胺类 3.磺酰胺类 4.羰基化合物 载体连接前药涉及的功能基 二元前药实例： （一）增加水溶性 （二）增加脂溶性 伊那普利拉 伊那普利 ACE抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂）伊那普利拉(Enalaprilat)，极性太大，影响吸收； 适用于治疗急进型或高血压危象需迅速降压者及稳定型心力衰竭者，尤适用于处于昏迷状态及因各种原因不能口服给药的患者 氟氢松 醋酸氟氢松 肾上腺素 二特