心血管药理学 CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY.ppt

三、钾通道开放药 （potassium channel  openers，K+ channel openers，KCO） 钾通道激活药 (potassium channel  activators) 一类新型的血管扩张药 降压作用机制尚未完全阐明，认为促进 血管平滑肌细胞膜 ATP敏感性K+ 通道开放， K+外流↑→细胞膜超极化→电压依赖性钙通 道难以激活，细胞外Ca2+ 内流↓；同时又通 过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流， 使细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加， 最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑 肌松弛，外周阻力下降，血压降低。 吡那地尔（pinacidil） 为强血管扩张药， 降压作用强于哌唑嗪，与氢氯噻嗪利尿药合用 时疗效与甲基多巴相似。主要用于轻、中度高 血压，与利尿药、β受体阻断药合用可提高疗 效，减轻水肿和心率加快副作用。 米诺地尔（minoxidil） 作用强而持久。 能增加肾、骨骼肌、胃肠道、心脏及中枢的血 流量本身无活性，经肝转磺酶 生成活性代谢 产物米诺地尔N-O才发挥作用。用于严重的原 发性或肾性高血压及其他降压药无效时引起 血浆肾素增高和水钠潴留，心悸及多毛症等 不良反应。 二氮嗪 （diazoxide） 强效、速效降压 药。静脉注射用于治疗高血压危象和高血压 脑病。有水钠潴留，50%患者有血糖升高，长 期应用20% 患者出现多毛症，子痫时静脉注 射可因松弛子宫平滑肌而影响分娩。不良反 应多，常被硝普钠代替。 23.4 影响血管紧张素II形成和作用药 1.血管紧张素 I 转化酶抑制药 （angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI） 巯基类：卡托普利； 羧基类：依那普利； 磷酰基类：福辛普利为代表。 干预RAAS是治疗高血压的重点之一 [药理作用及其机制] 1. 抑制血浆肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RSA）：AngⅡ↓ 2. 抑制局部组织RSA：局部组织RSA在内 环境稳定时对血管紧张度的调控起重要作 用。对伴有肾素水平升高的高血压有明显 降压作用，长期应用可产生抗交感神经作 用，增加肾、冠脉流量。 3. 抑制激肽释放酶 - 激肽系统 使缓激肽降解↓：缓激肽可激活激肽β2 受体→激活PLC →IP3 细胞内Ca2+释放 激活NO合酶→产生NO 激活PLA2→PGI2 4. 改善左室肥厚和抑制血管平滑肌增生 5. 消除自由基 6. 胆固醇及甘油三酯↓，高密度脂蛋白↑。 [临床应用] 适用于各期高血压。各自的优势： ?急性高血压和伴糖尿病者，用卡托普利能 增加机体对胰岛素的敏感性； ?福辛普利、雷米普利具有较高的心脏组织 亲和力，逆转左室肥厚效果更好； ?伴充血性心衰治疗中，卡托普利，依那普 利及培哚普利具改善心重构作用； ?福辛普利、苯那普利适用肝肾功能不全和老年型高血压； ?稳定型心绞痛的高血压，西拉普利 较安全。 [不良反应] 低血压 咳嗽 高血钾 对胎儿影响 久用可使血锌↓ 偶见中性白细胞↓、糖尿、肝毒症、血管神经性水肿、肾功能受损 肾动脉狭窄者禁用 2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗药 AT1亚型主要位于血管平滑肌、心脏、肝、肾、肺、脑、肾上腺皮质，介导的所有病理生理功能。 AT2亚型见于肾上腺髓质，介导的生理功能尚不清，与血管扩张和抗细胞增生有关。 对AT1受体的选择性大于AT2受体的药物，不影响缓激肽体内代谢，避免了ACEI的某些不良反应咳嗽，血管神经性水肿等。此外对组织中AT1经胃促胰酶途径转变为AT2无影响。 氯沙坦 losartan 强效的选择性AT1受体可逆性阻断药。 〔体内过程〕部分在体内转变的活性代谢产物 EXP-3174，较母体强10～40倍，t1/2长，血浆 浓度达峰时间晚，母体与代谢产物的双重作用 表现出24小时平稳降压。 〔药理作用〕 ? 对AT1受体的选择性大于AT2受体1000倍。 阻断AngⅡ的效应。不引起肾小球滤过率降低 甚至可升高，表现出更好的肾脏保护作用。 ? 剂量大时促进尿酸排泄。 〔应用〕 1.治疗高血压，改善左心室肌肥厚； 2.治疗充血性心力衰竭； 3.治疗心肌梗死 ； 4.防治血管成形术后再狭窄。 〔不良反应〕轻且短暂。干咳和血管神经性 水肿极少，禁用于妊娠患者。 缬沙坦 valsartan 对AT1受体的选择性大于AT2受体20000倍， 在人体组织中的受体亲和力要比氯沙坦