丙基-4-[（1-羟基-甲基）乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的小试合成和工艺优化.docVIP

2-丙基-4-[（1-羟基-甲基）乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的小试合成和工艺优化 青岛科技大学本科毕业设计（论文） PAGE 16 PAGE 15 1. 前 言 1.1 奥美沙坦酯及其合成 奥美沙坦酯(Olmesartan)，化学名：4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2，-(1氢-四唑基-5)[1，1，-二苯基]-4-]甲基-]咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧-1，3-二氧环武烯基-4-）甲酯，是由日本三共公司开发的沙坦类抗高血压药物，2002年5月以商品名Benicar在美国上市，是美国FDA批准上市的第一个用于治疗高血压的血管紧张肽 = 2 \* ROMAN II受体阻断药。本品在体内可去酯形成活性酸型结构。通过阻止血管紧张素 = 2 \* ROMAN II与AT1受体结合，使血管平滑肌放松，从而降低血压。其在降低舒张压总体疗效方面明显优于其他同类产品如洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦，而且该药服药方便、剂量小、耐受性好，与血管紧张素转化酶抑制剂相比不产生咳嗽副作用，是一种易被患者接受的安全有效的口服高效降压药，对不同程度的高血压均有明显的降压作用，被视为一线降压的最佳选择，具有极大的市场前景[1-3]。 奥美沙坦酯通行的合成路线 [4-5]均是以咪唑部分与联苯部分连接而得，即咪唑部分4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪哇-5-羧酸乙酯，在叔丁醇钾的存在下，与联苯部分5-[4，-（溴甲基)联苯-2-基］-1-（三苯甲基)四唑缩合，得到中间体2-丙基-1-【2’-[1-（三苯甲基）-5-四唑]联苯-4-甲基】咪唑-5-羧酸乙酯，再经酯水解，得到2-丙基-1-【2’-[1-（三苯甲基）-5-四唑]联苯-4-甲基】咪唑-5-羧酸）与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化、得到4-(l-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-l-【2’- (三苯甲基四唑-5-基)联苯基-4-基甲基】咪唑-5-羧酸-（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，脱三苯甲基保护基得奥美沙坦酯。反应路线如图1-1 图1-1. 奥美沙坦酯的合成路线 这其中，2-丙基-4-[（1-羟基-1-甲基）乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯是其合成的一个关键中间体。其合成路线的选择及优化具有重要的经济意义，成为目前工艺研究的重点，其结构式如下图1-1所示 图1-2 2-丙基-4-[（1-羟基-1-甲基）乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯 1.2 2-丙基-4-[（1-羟基-1-甲基）乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成 1.2.1 2-丙基-4-[（1-羟基-1-甲基）乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成路线 在2-丙基-4-[（1-羟基-1-甲基）乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成按照工艺特点可分为两部分，第一部分是2-丙基咪唑-4，5-二羧酸的合成，第二部分是从2-丙基咪唑-4，5-二羧酸到目标中间体2-丙基-4-[（1-羟基-1-甲基）乙基]-1H-.咪唑-5-羧酸乙酯的转化。其中第二部分中2-丙基咪唑-4，5-二羧酸经过酯化反应得到2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯，然后由甲基格氏试剂进攻其中的一个酯基得到目标产物2-丙基-4-[（1-羟基-1-甲基）乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，该部分反应路线固定，是目前该中间体合成的通行程序。反应路线如下： 图1-3 2-丙基-4-[（1-羟基-1-甲基）乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成路线 2-丙基咪唑-4，5-二羧酸的合成方法相对较多，按起始原料不同可有苯并咪唑，酒石酸，二氨基马来腈等方法。另外2-丙基咪唑-4，5-二羧酸的合成还可以参照类似的2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的合成方法，比如咪唑羟甲基化和咪唑羧化法。这部分工艺对于成本和污染控制比较重要，是工艺研究的重点。 1.2.2 2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的合成 2-烷基咪唑-4，5-二羧酸可以由烷基苯并咪唑氧化降解，酒石酸硝化缩合，二氨基马来腈环合水解等方法得到，另外也可以由咪唑直接羧化或者羟甲基化氧化来制取。其中已经用于2-丙基咪唑-4，5-二羧酸合成的方法有苯并咪唑氧化法，酒石酸法和二氨基马来腈法。 1.2.2. 将2-烷基苯并咪唑氧化是合成2-烷基咪唑4,5-二羧酸的一类重要方法。 它是通过氧化剂如重铬酸盐、硫酸、各类过氧化合物、臭氧以及它们的混合物等氧化苯环开环得到2-烷基咪唑4,5-二羧酸 2-烷基苯并咪唑可以通过邻苯二胺和相应的脂肪酸缩合得到。可选用的脱水剂较多，如硫酸、磷酸、各类酸酐，以及它们的混合物等。一般采用多聚磷酸作催化剂，它具有诸多优点：如心许多类型的有机化合物都能在多聚磷酸中溶解，因而反应时不发生局部过热现象；酸性不强，在温和条件下不水解酯类，不发生焦化，不发生氧化