药物分析讲稿-第三章 药物的杂质检查.docVIP

第三章 药物的杂质检查 桂林医学院药学-唐岩松 - PAGE 2 - 第三章 药物的杂质检查 药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。药物的来源多种多样，药物的性质也各不相同，在药物的生产和贮藏过程中，都不可避免的会引人杂质。这些杂质的存在不仅影响药物的质量，有的还反映出生产过程中存在的问题。对药物所含杂质进行检查既可保证用药的安全、有效，而且可为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。 药物的纯度是指药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标，人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，并随着分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的新杂质，从而不断提高对药物纯度的要求。如盐酸哌替啶(度冷丁，I)，早在1948年就被收入英国药典并广泛使用，直至1970年经气相色谱分离鉴定，才发现其中还混有两种无效的异构体(Ⅱ)和(Ⅲ)。这两种杂质是生产中因工艺条件控制不当而产生的，它们的含量有时甚至高达20％～30％。目前中国药典、英国药典、美国药典均对这些杂质的量加以控制。 药物的纯度和化学试剂的纯度在要求上不同。前者主要从用药安全、有效以及对药物稳定性的影响等方面考虑，后者是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的来规定的。符合纯度要求的药品属药用规格。 第一节 药物杂质的来源与种类 一、杂质的来源 药物中存在的杂质，主要来源于两个方面，即药物的生产过程引入和药物的贮藏过程产生。 (一)生产过程引入的杂质 在合成药的生产过程中，未反应完全的原料、反应的中间体和副产物，在精制时未能完全除去，就会成为产品中的杂质。如以工业用氯化钠生产注射用氯化钠，从原料中可能引入溴化物、碘化物、硫酸盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐等杂质。 从植物原料中提取分离药物时，由于植物中常含有与药物结构、性质相近的物质，很难完全分离除去，从而引入产品中。如自阿片提取吗啡，有可能引入罂粟碱及阿片中其他生物碱。从植物中提取的盐酸小檗碱也含有药根碱、巴马汀等其他小檗碱型生物碱。 药物在制成制剂的过程中，也可能产生新的杂质。如盐酸普鲁卡因注射剂在高温灭菌过程中，可能水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，因此中国药典中盐酸普鲁卡因原料药不检查对氨基苯甲酸，而注射剂要检查此杂质。 药物的生产过程中，有些试剂、溶剂若不能完全除去，也会引入有关杂质，如用有机溶剂提取或精制后，在产品中就可能有残留有机溶剂。中国药典中规定必须检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂(如苯、三氯甲烷、、二氯甲烷、吡啶、甲苯和环氧乙烷等)的残留量。此外，在生产中所用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具，都可能使产品中引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。 (二)贮藏过程引入的杂质 药物在贮藏过程中，由于贮藏时间过长、包装和保管不善，在外界条件如温度、湿度、日光、空气的影响下或因微生物的作用可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关杂质。水解反应是药物变质的重要因素，如阿司匹林可水解生成水杨酸和醋酸，阿托品水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸。在酸、碱性条件下或温度高时，水解反应更易发生。具有酚羟基、巯基、亚硝基、醛基以及长链共扼双键等结构的药物，在空气中容易被氧化，可使这些药物降效、失效甚至产生毒性。如麻醉乙醚在日光、空气及水分的作用下，易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。 二、杂质的种类 药物中的杂质按来源可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。如甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑。 药物中所含的杂质按其结构又可分为无机杂质和有机杂质。 杂质按其性质还可以分为信号杂质和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差，提示药物的生产工艺不合理或生产控制存在问题。氯化物、硫酸盐就属于信号杂质。有害杂质如重金属、砷盐、氰化物等，对人体有毒害，在质量标准中应严格加以控制，以保证用药安全。 第二节 药物杂质的检查和限量计算 单纯从杂质产生的影响来看，杂质含量应越少越好，但要把药物中的杂质完全除去，必然会造成生产上操作处理的困难，降低产率，增加成本，因此，在不至于对人体有害，不影响疗效和稳定性的前提下，对药物中可能存在的杂质允许有一定的限量。药物中所含杂质的最大允许量被称为杂质限量。通常用百分之几来表