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L—精氨酸和NO：我们知道和不知道的 2钾,F; 一 248一懈一氮 道的 19世纪下半叶已知亚硝酸异戊醋,亚硝酸钠和硝酸甘油都 缓解心绞痛.这些早期的观察加上化学,制药工业的高速发展. 使硝酸盐类血管扩张剂成为20世纪太部分时间的缺血性心脏 病治疗的基石.虽然对这些制剂的药理学已有比较全面的了解. 只是近年才对硝酸盐血管扩张剂的血管作用有了生物学方面的 合理了解.认识到正常内皮产生NO.它对血管平滑肌有松弛作 用,使医生们认识到硝酸类扩血管剂的作用机理是向有病的血 管供应外源性NO.因此硝酸类血管扩张剂可视为有病血管的一 种替代治疗. 10年来,观察到正常内皮暴露于致动脉粥样硬化一血栓形成 的诸种危险因子时,功能就不正常.此外.许多血管患者,包括原 发性高血压和动脉粥样硬化和血管栓成本身内皮功能明显不正 常.功能不正常的内皮是指内皮的最主要表型的改变:正常内皮 细胞促进血管平滑肌细胞松弛,抑制血小扳活化,限制血细胞粘 附,抑制血管平滑肌增殖;而功能报不正常的内皮细胞则不能松 弛SMC,不能抑制血小板活化.使血细胞粘附,不能抑制血管平 滑肌增殖.内皮功能不正常的程度轻重不一,可以用不同的功能 性评估进行量化,包括内皮一依赖性血管扩张应答和粘附分子表 达. 无论什么原因引起的内皮功能不良,其发生的中心问题都 是丧失具有生物活性的内皮NO.正常内皮细胞的最主要的性能 均经NO这个内皮的重要介质的介导,丢失了具有生物活性的 NO时,内皮功能就不正常.NO生物活性丢失的两个基本机理是 合成减少和活性氧的氧化失活增加.各种有内皮功能不正常的 血管疾病时,反应性氧大量产生,限制反应性氧的生成,尤其是 超氧,过氧化氢,脂质过氧化物,羟自由基和脂质Perxyl自由基, 就限制硝酸盐,亚硝酸盐Peroxynltrite和脂质peroxymtfi~s的NO 的氧化失活,为此,曾用抗氧化剂处理高胆固醇血症,以期改善 内皮功能(GoekeN,eL丑1.I1g—termn0rbiecacidadminis- tratlonerendothelialvasomotordysfunctioninptswith eo1~nm-ydiseaseCi~alation1999;99:3234).用他汀类药物降低 胆周醇改善内皮功能,部分是通过减少反应性氧(Yaman~toA etsf,Krl/rth/bitorof3-hydroxy3-nleth一一u抽lc0Arndue- tase,Scavengesfreemdic,.IsandinhlbitsLipidperoxidationin ratlivermieitl~ome8,EarJPharmaeol,1998;361:143). 增加具生物科学研究性的NO改善内皮功能的办洁:增加内 源性硝酸类扩血管剂的合成.可以给内皮提供刺激NO释放的激 动剂.亦可以提供更多的酶底物或辅因子.例如ACE—i减少激肽 的降解(它是一个内皮释放NO的激动剂)而改善内皮功能. 另一条增加NO合成的直接办法是给内皮细胞提供更多的 底物.内皮通过eNOS(NOS的内皮一特异的内功酶.半必需氨基 酸L_精氨酸是此酶的主要底物,我们一方面进一步了解到它的 中间代谢和它在氮平衡和自稳态中的作用.晚近又认识它是NO ,勺度侧魁( 合成的前体.更提高了它的重要性.NO合成醇催化L_精氨酸的 5一电子的氧化成L-citndline.在此过程中产生化学计量学反应 数量的NO.因此NO不足的人.补充底物,认为是增加内皮NO 生成的合理遮径.这一思路近年取得一些成功. 1992年Creager等报道高胆周醇血症患者补充L一精氨酸, 改善内皮一NO介导的前臂扩血管应答(GeagerMAetal,L- eLrginineimprovesendotheliumdependentva~dflationinhyperc- holesterolemiehuman,JclinInvest,1992;90:1248).同年有学 者报告静脉滴注L_精氨酸改善有动脉粥样病变的冠脉前降支的 内皮扩血管功能(Dubois—RandeJL吐丑1.Effectofinfusionof L一~ginineintotheleftant.d髑oerIdigc0唧ryarteryonaeetyl eholine—-inducedvB,~2on-.-strictionofhumanatheromatouscolo.. naryarteri~.AmJeanliol1992:70:1269).此后大量研究证实 了急性给予L_精氨酸和长期口服,改善高胆同血症患者小血管 病.运动中稳定性心绞痛患者,冠脉狭窄处的血管功能. (Clsxk~onP.sf.L一~glnineimprovesendothe