糖与糖生物化学2幻灯片.ppt

糖复合物中的糖链 糖生物学研究得最多的仍然是糖蛋白。糖蛋白中,糖链对蛋白质的功能起修饰作用,它通过影响蛋白质的整体构象从而影响由构象决定的所有功能,如蛋白质的正确折叠、细胞内定位、抗原性、细胞-细胞粘附和结合病原体等。在糖脂中人们已经证明了血型的决定物质是糖链,在神经组织及脑中更是存在大量的糖脂,但它们的生理意义至今仍了解得不多。蛋白聚糖主要有维持或抑制细胞生长以及在正常发育和病理条件下结合、贮存及向靶细胞释放生长因子和参与信号转导等作用。细胞表面糖复合物上的糖链是信息功能的承担者,承担着细胞-细胞和细胞-胞外基质的相互作用。 糖生物学研究的特点 糖链与蛋白质和核酸在结构和功能方面有很多不同之处，如糖链的结构远比核酸和蛋白质要复杂，由3个核苷酸或3个氨基酸组成的直链分子有6种可能的序列，而由3个己糖所构成的三聚糖的可能序列可达1056-2764 种；且糖链的合成并不是有模板的复制，而是通过糖基转移酶和糖苷酶在内质网和高尔基体内合成的，除受酶基因表达的调控外，还受酶活性的影响，即便在同种分子的同一糖基化位点上，糖链的结构也有差异，有微不均一性。很难得到结构均一的糖链，糖链结构测定和化学合成也远比核酸和蛋白质要困难，极大地限制了对其功能研究。糖链功能和调控的复杂性也制约了研究的速度。 糖类和血型 血型在输血、组织和器官的移植以及法医鉴定中非常重要。人类的主要血型是ABO型，1900年由Landsteiner发现的，对一战期间伤员的抢救作出了重大贡献，并因此获得1930年诺贝尔生理和医学奖。经过许多免疫学家包括Landsteiner和Watkins等半个多世纪的研究，1960年Witkins确定了ABO(H)的抗原决定簇是糖类，并测定了有关糖类的结构。 糖链与血型 糖链与细胞表面的特征 细胞外表面覆盖着一层糖链--糖被。糖蛋白上多分支的N-糖链(分支数可为2-5)象粗大的树枝，O-糖链象细小的树枝；膜糖蛋白的胞外肽链如树干，穿越质膜的肽段和胞内肽段则是树根；糖脂的脂质插入脂双层的外层，其糖链犹如小草。在细胞表面还包裹着一层作为细胞间质组分的蛋白聚糖，一些蛋白聚糖也能整合到质膜中，统称为糖复合物。它们宛如天线，在细胞间传递信息，参与细胞间的粘附，或作为细菌、病毒等病原体的受体，或是作为激素等信息分子的受体起着积极的生物学作用。 糖链与疾病 糖复合物表面糖链结构的改变与很多疾病的发生相伴随。糖链作为自身抗原的疾病有：自身免疫性甲状腺炎、红斑狼疮等，有人认为糖尿病也与此有关。 IgG糖链--类风湿病，IgG的糖含量?3%，糖链的功能却鲜为人知。Deisenhofer（1981）通过X-射线晶体衍射分析确定，其糖基化位点以及糖链的结构是二天线的复杂型N-糖链。木幡阳（1985）发现类风湿病人IgG糖链中的Gal低于正常人，提出了“糖病理学”的学科新分支[糖链失常与疾病关系] 。他和Dwek合作确证，这种缺乏Gal的IgG发生了构象变化，被自身作为异物而产生了相应抗体，在血管和关节等部位出现了免疫复合物的沉积，从而引发类风湿疾病的发生。 糖链和生命现象 Feizi等（1985）提出了“糖分化抗原”的概念，发育过程中细胞糖蛋白和糖脂所携带的糖类抗原的改变是通过有序逐个增加或减少糖残基完成的。人类大约有40-50亿个细胞，组成了许多细胞集团，每个集团的细胞之间以不同的方式相互粘附，细胞和基质之间也存在着相互识别和相互作用，集团之间又相互识别、相互作用和相互制约，调节和控制着高等生物沿着固有的空间轴和时间轴井然有序地发展。在如此复杂的发展过程中所需的极其巨大的“生物信息”只能由所含信息量比核酸和蛋白质大几个数量级的糖链分子来承担。导致了“糖生物学”的诞生。 糖生物学的崛起 糖生物学(glycobiology)在 1988年被正式提出，牛津大学Dwek教授在当年的《Annual Review of Biochemistry》中撰写了以“糖生物学”为题的综述，标志了糖生物学这一新的分支学科的诞生。同一年牛津大学研制成功了N-糖链的结构分析仪，并实现了产品的商品化。 糖生物学-生命科学的前沿 三家实验室(1990)几乎同时发现血管内皮细胞-白血球粘附分子1(ELAM-1)，后改名为E-选凝素(E-selectin)，能识别白血球表面的四糖Sia-LeX，当组织受到损伤时，白血球和内皮细胞粘附，沿壁滚动而穿过血管壁，进入受损组织杀灭入侵的异物。后来又发现了P-选凝素和L-选凝素，首次阐明了炎症过程有糖类参与。在肺癌和大肠癌细胞的表面也发现了Sia-LeX，癌细胞可能借助类似的机制穿过血管而导致肿瘤的转移。掀起了开发和生产抗炎和抗肿瘤药物的热潮。以糖命名的药厂应运而生，美国Scripps研究所的王启辉首先应用3种不同的糖