细胞信号转导04313.ppt

（二）细胞信号转导分子是重要的药物作用靶点 信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。 一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * Ca2+－CaM激酶途径的级联反应包括： 磷脂酰丝氨酸 磷脂酶C-β 三磷酸肌醇 二磷酸肌醇 内质网 Ca2+－依赖性蛋白激酶途径 （四）酪氨酸蛋白激酶途径 (tyrosine – protein kinase, TPK) 酪氨酸蛋白激酶 分 类 受体型TPK（位于细胞质膜上） 如胰岛素受体、生长因子受体等 非受体型TPK（位于胞浆） 如JAK—STAT途径 受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成 1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径 GRB2 (growth factor receptor bound protein 2） SH2 域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。 组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系统 SH2 SH3 Ras蛋白 　　原癌基因产物，类似于G蛋白的Gα亚基，因其分子量小而被称为小G蛋白。 SOS (son of sevenless) 一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与Ras、SH3结构域结合，促使GTP 与GDP的交换。 Raf蛋白：具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase) 包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。 目 录 细胞外信号 EGF、PDGF等 具TPK活性的受体 GRB2 P SOS P Ras-GTP P Raf 调节其他蛋白活性 MAPKK MAPK P P P 细胞核 反式作用因子 调控基因表达 细胞膜 二聚化 2. JAKs-STAT途径 * 非催化性受体 * JAKs (janus kinases) * 信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT) 组成 配体 非催化性受体 JAKs STAT 基因的转录 干扰素诱导JAK、STAT复合体 核内转移及调节基因转录机制 目 录 （五）核因子?B途径 核因子?B (nuclear factor- ?B, NF- ?B) TNF Cer 等激酶系统 病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等 PKA、PKC等 激活NF- ?B NF- ?B的激活过程示意图 目 录 该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。 （六）TGF-β（转化生长因子-β）途径 二、细胞内受体介导的信息传递 细胞内受体存在于细胞浆或细胞核内，通常为单纯蛋白质，属配体依赖的转录调节因子。主要包括： 类固醇激素受体家族：如糖皮质激素受体(GR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)。除雌激素受体位于核内，其余均位于核外与热休克蛋白（heat shock protein, HSP）结合存在，处于非活化状态。 甲状腺激素受体家族：如维生素D3受体(VDR)、甲状腺激素受体(TR)和维甲酸受体。此类受体位于核内，不与HSP结合，配体入核与受体结合后，激活受体调节基因转录。 通过细胞内受体传递信息的第一信使有： ①类固醇激素：包括糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素等。 ②维生素：1,25-(OH)2D3、视黄酸。 ③甲状腺激素：三碘甲腺原氨酸（T3）和四碘甲腺原氨酸（T4）。 细胞内受体的结构 细胞内受体通常有两个不同的结构域， 一个是与DNA结合的结构域， 另一个是激活基因转录的N端结构域。此外有两个结合位点，一个是与配体结合的位点，位于C末端，另一个是与抑制蛋白结合的位点。在没有与配体结合时，则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合，若是有相应的配体，则释放出抑制蛋白。 类固醇激素受体激活 （a） 类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜； （b）激素分子与胞质溶胶中的受体结合； （c）抑制蛋白与受体脱离，露出与DNA结合和激活基因转录的位点； （d）被激活