第九章 核酸类药物制备原理.docVIP

第九章 核酸类药物制备原理 第一节 概 述 一、核酸的概念及重要性 核酸是生物体的一种大分子化合物，由于最初从细胞核分离出来，又具有酸性，故得名为核酸，但是核酸不仅存在于细胞核内，而且也存在于细胞质中。在自然界中，人、动物、植物和微生物都含有核酸，即使比细菌还小的病毒也同样含有核酸。所以凡是有生命的地方就有核酸的存在。 目前，核酸的生物功能已成为引入注意的中心问题之一。大量事实证明，核酸是生物遗传的物质基础。对生物的生长、发育、繁殖、遗传和变异有密切的关系，它又是蛋白质生物合成不可缺少的物质。例如有人从鲫鱼肝脏和睾丸提取核酸并将这些核酸分别注入刚受精的金鱼卵。结果此金鱼卵孵化而成的金鱼有一部分失去了金鱼的双尾鳍特征，而变成鲫鱼样的单尾鳍。核酸的化学组成研究，已从分子水平说明核酸能够储存、复制和传递遗传信息。我们日常所见的“种瓜得瓜，种豆得豆”，等遗传现象就是遗传物质将它储存的生物遗传信息传递给子代的结果。 五十年代以后，人们陆续发现了几类功能不同的核酸，他们是蛋白质合成不可缺少的成分。凡是生长或分化旺盛的组织(如胚胎细胞、肿瘤、增殖迅速的细胞等)及分泌活跃的细胞(如胰腺的外分泌细胞、胃粘膜的胃蛋白酶分泌细胞等)，其蛋白质合成都很旺盛。 此时，在它们的细胞质和核仁中必然含有大量的核酸。这就说明核酸与蛋白质合成有着密切的关系。 随着核酸理论方面研究的迅速发展，它在各方面的应用也日益得到重视，在医药方面的应用更是如此。病毒的致病作用就是由于其核酸侵入机体细胞所致。恶性肿瘤、放射病及遗传性疾病都与核酸生物功能的改变有关。因此影响核酸代谢的药物在抗病毒和抗肿瘤中已得到日益广泛的应用。 在抗癌药物中，许多是属于核酸类衍生物。如治疗消化道癌症的5-氟尿嘧啶，治疗白血病的胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿胞苷)和6-巯基嘌呤等。 病毒主要是由蛋白质和核酸组成的，对于病毒引起的疾病如天花、狂犬病、乙型脑炎等虽然有些已经可以用免疫方法予以防治，但治疗用的药物很少。最近的研究表明，应用核酸类衍生物作为抗病毒药物已呈现出令人鼓舞的效果。例如，病毒性眼角膜炎，其他许多药物疗效均不甚好，而一些核苷衍生物，如5-碘脱氧尿嘧啶核苷(碘苷)，胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿胞苷)等却可治愈此病。其次，在研究病毒性疾病时发现，人体感染病毒后能刺激机体产生一种蛋白质，对侵入的病毒繁殖有干扰作用，因而保护未受感染细胞免受感染，这种蛋白质称为“干扰素”。但它很不稳定，且有种属特异性，因而作为药物还不现实。现在已发现给人体注射一种干扰素诱导物，能使体内产生干扰素而达到防治病毒的目的。用人工方法合成的多种双股多聚核苷酸，如多聚肌苷酸、多聚胞苷酸，就具有防治病毒性疾病的疗效。 各种抗癌和抗病毒药物之所以有抗癌抗病毒作用，是因为癌变细胞和病毒中核酸和蛋白质的合成比较旺盛，而这类药物可以抑制病原核酸和蛋白质的合成，从而抑制了癌细胞和病毒的进一步增殖。所以抗癌和抗病毒药物的作用机制是与核酸密切联系的。 二、核酸的分子结构 如同蛋白质是由许多氨基酸基本单位组成的情况一样，核酸是由许多基本单位连结而成的。组成核酸的基本单位是单核苷酸。单核苷酸是由一分子嘧啶或嘌呤类化合物(即碱基)，一分子戊糖(核糖或脱氧核糖)和一分子磷酸组成的。单核苷酸分子中嘧啶和嘌岭类化合物与核糖或脱氧核糖连结的部分称为核苷。核苷的戊糖部分再与磷酸结合就构成单核苷酸。 在单核苷酸的分子中，嘧啶碱以N1与戊糖的C1连接，嘌呤碱以N9与戊糖C1连接，磷酸接在戊糖的C5上。它们可用通式表示如下： 单核苷酸根据它们分子中的碱基和戊糖的不同而命名，所以组成核糖核酸(RNA)的单核苷酸有如下四种：即腺苷酸、鸟苷酸、胞苷酸和尿苷酸。同样，组成脱氧核糖核酸(DNA)的单核苷酸也有四种：即脱氧腺苷酸、脱氧鸟苷酸、脱氧胞苷酸和脱氧胸苷酸。 因为单核苷酸分子中的戊糖有几个羟基可与磷酸结合，故单核苷酸又可以根据磷酸与戊糖结合的位置而有所不同。如腺苷酸就可能有2′-腺苷酸(磷酸接在2′碳原子羟基上，余类推)，3′-腺苷酸和5′-腺苷酸。 三、核酸的一般性质 无论是RNA还是DNA都是分子量很大的复杂有机化合物，都含有C、H、O、N和P五种元素。RNA含N 15~16%，P 8.5~-9%；DNA含N 15.2%，P 9.2%左右。由于核酸含有带共轭双键的嘌呤碱和嘧啶碱，它们都有特殊的紫外吸收光谱。吸收高峰在260nm左右。核酸溶液的粘滞性比较大，特别是DNA这是因为DNA分子的高度不对称性引起的。 粘滞性减低或消失就表示它已经变性或降解了。核酸一方面带有磷酸基，一方面又含有嘌呤碱与嘧啶碱，所以也是两性化合物，但由于酸性较强，所以能和金属离子