酪氨酸蛋白激酶受体.ppt

1、遗传性受体病（1）受体缺陷导致的疾病雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征 原因和机制： AR减少和失活性突变 AIS可分为： ?男性假两性畸形 性分化发育障碍（睾丸女性化综合征，尿道下裂，阴茎短小） ?特发性无精症和少精症 ?延髓脊髓性肌萎缩 运动神经元变性疾病，表现为进行性的延髓和脊髓性的肌无力及肌萎缩 （2）受体转导过度激活导致的疾病 某些信号转导蛋白过度表达 某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体 信号转导通 路过度激活 如肢端肥大症和巨人症 生长激素（GH）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体的生长。 垂体腺瘤 Gsα基因突变 GTP酶活性↓ Gsα持续激活 肢端肥大（成人） 身材高大（儿童） 分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编 码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨 酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些 突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增 多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。 2、自身免疫性受体病 受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。 抗受体抗体的类型： 刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病（毒性甲状腺肿） 阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病、重症肌无力。 3、继发性受体异常 受体数量的调节（配体浓度发生明显而持续性变化） 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制：? 受体合成速度和/或分解速度变化 ? 膜受体介导的内吞与受体的再循环 ? 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节 甲状腺激素可使肾上腺素受体明显增多 甲亢患者易出现心悸症状 当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。 但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。 ? 脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。 ? 高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性 的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧 失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活 状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至 正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变， 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻 和脱水。 （三）受体后信号转导异常 三、与信号转导异常有关的疾病举例 （一）肿瘤 早期：细胞呈现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。 与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变 调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常 晚期：肿瘤细胞获得转移性 控制细胞粘附和运动性的基因发生变化 肿瘤过度增殖的信号转导 1、促细胞增殖的信号转导过强 2、抑制细胞增殖的信号转导过弱 （一）肿瘤 1.促细胞增殖的信号转导过强 （1）生长因子产生增多（自分泌机制） 多种肿瘤组织能分泌生长因子（转化生长因子α,血小板衍生性生长因子，成纤维细胞生长因子等），且细胞上具有相关受体。 （2）受体的改变 某些生长因子受体表达异常增多（表达量与生长速度相关） 如酪氨酸蛋白激酶受体,表皮、神经及血管生长因子受体等 突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK及EGFR的组成型激活突变 细胞内信号转导蛋白的改变 细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。 生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常 细胞的生长负调控机制减弱或丧失 2.抑制细胞增殖的信号转导过弱 Smad2 SARA Smad2 Smad2 Smad4 Smad4 P300 Fast2 P300 Smad4 Smad2 Fast2 -P -P -P P15、P21 Smad6,7 细胞膜 胞浆 核膜 Ⅱ Ⅰ Ⅱ Ⅰ GS Betalycn Endoglin （TGF-β）2 TGF-β途径 （—） 具有抑制增殖及激活凋亡的作用 细胞周期素依赖性激酶（CDK4）↓,CDK抑制