达格列净-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用精编PPT课件.pptxVIP

创新机制-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡1,2葡萄糖吸收和清除葡萄糖输入 目标HbA1c水平1. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. /pub/guidelines/. Accessed September 5, 2010. 2. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4):787‐835.胰岛β细胞胰岛α细胞“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段AGI磺脲类药物肠促胰素反应减低胰岛素分泌受损脂解作用增强二甲双胍肠促胰岛素DPP-4 抑制剂高血糖？胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加二甲双胍肝糖生成增多肌肉组织葡萄糖摄取减少二甲双胍噻唑烷二酮类药物神经递质功能障碍GLP-1 RA 促进饱感、降低食欲DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795.肾脏在葡萄糖处置中有三个关键作用2. 肾髓质中葡萄糖的利用禁食状态下，机体约10%的葡萄糖在此摄取以葡萄糖作为唯一能量来源1. 肾皮质中葡萄糖的产生3. 肾单位中葡萄糖的重吸收禁食状态下通过糖异生为机体贡献约20-25%的能量依赖于游离脂肪酸的氧化，作为能量的主要来源从肾小球滤过的葡萄糖通过重吸收重新释放入血近曲小管葡萄糖的重吸收需要能量滤过葡萄糖≈180 g/d重吸收葡萄糖≈180 g/d健康人群中FFA=游离脂肪酸. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142.因此，肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余～0g/天葡萄糖输入~250 g/d:饮食摄入~180 g/d葡萄糖生成~70 g/d糖异生 (肝脏, 肾脏)肝糖原分解 (肝脏)葡萄糖利用~250 g/d:脑 ~125 g/d肾脏 ~25 g/d身体的其他部分~100 g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖的滤过~180 g/d葡萄糖的重吸收 ~180 g/dGerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43. 正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1,2肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白 (SGLTs)集合管近曲小管远曲小管肾小球葡萄糖滤过S1~90%S3~10%葡萄糖重吸收髓袢SGLT-1 and GLUT1SGLT-2 and GLUT2无/痕量葡萄糖排出SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白; GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白 Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790.Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681. SGLT转运机制示意图：钠-葡萄糖跨细胞膜共转运基底膜GLUTSGLT管腔组织间隙葡萄糖葡萄糖Na+/K+泵GLUT 家族易化扩散的葡萄糖转运蛋白.被动双向转运.13 个亚型 (GLUT1–12 和 H+/肌醇转运蛋白[HMIT]).SGLT家族钠-葡萄糖共转运蛋白主动单向转运6个亚型(SGLT1–6).SGLT1 (小肠刷状缘和近端小管S3 段)SGLT2 (近端小管S1和S2段)Zhao F, Keating AF. Curr Genomics 2007;8:113–28.Wright EM, et al. Physiology.2004;19:370–6. SGLT2特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖转运体SGLT1SGLT2部位肠道，肾脏(S3)肾脏(S1， S2)肾脏内的功能重吸收任何未被SGLT2重吸收的葡萄糖负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体糖特异性葡萄糖或半乳糖*葡萄糖葡萄糖亲和力高Km=0.5 mM低Km=2 mM葡萄糖转运能力低高*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43.肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿过滤的葡萄糖饱和阈排泄阈重吸收的葡萄糖开始出现糖尿3没有排泄排泄的葡萄糖葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比2葡萄糖的过滤率/重吸收率 / 排泄率 (mmol/m