同型半胱氨酸与脑血管疾病.ppt

同型半胱氨酸与脑血管疾病 江苏省苏北人民医院 扬州大学临床医学院 脑血管病病因学 多个遗传和环境因素相互作用。相关性但未必一定具有直接的因果关系。病因、诱因和旁观者。 传统危险因素 血脂异常 高LDL-C血症 低HDL-C血症 高血压 吸烟 糖尿病 肥胖 代谢综合征 饮酒？ 潜在的的危险因素 饮食 年龄和性别 体力活动 心理社会因素 遗传影响　　　如何判定？疾病易感。 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含巯基氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，参与体内一碳单位的转移。 同型半胱氨酸的认识历史 1933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一位8岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经头痛、嗜睡、呕吐4 d。医生在病史询问及体格检查中发现，这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，3 d后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。 32年后，一名9岁爱尔兰血统的美国小姑娘由于智力障碍在麻省总医院儿科就诊，检查发现她还伴有视力障碍。女孩的妈妈告诉医生，30多年前，自己的一位兄弟在很小的时候突然死于有相似症状的疾病。 原来，30多年前的小男孩是这姑娘的舅舅!医生将小姑娘的尿液进行化验，发现了一种特 殊的化学物质——同型半胱氨酸。如果在患者尿中发现这种物质，则该患者就会被诊断为同型半胱氨酸尿症，这是一种遗传病。由此，医生推测小姑娘的舅舅——那个32年前死于中风的男孩，肯定有同型半胱氨酸尿症。 约两年后人们认识到同型半胱氨酸尿症的病因为胱硫醚β -合成酶(Cystathionine-B-Synthase, CBS ) 缺陷，并发现CBS缺陷患者易患血栓栓塞性疾病。之后，人们又发现严重的亚甲基四氢叶酸还原酶(N5N10-methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR)缺陷、细胞内维生素B12代谢障碍均可以引起与同型半胱氢酸尿症相似的临床表现。 1969年McCully 描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病变特征，他指出无论这些患者的代谢障碍存在于哪一步，Hcy是引起这些临床表现的原因，并由此提出了同型半胱氨酸可能与动脉粥样硬化有关的观点。 1976年Lcken首次报道冠心病患者存在Hcy的代谢障碍。此后15年间，关于Hcy与冠心病、周围血管性疾病、静脉血栓性疾病及脑血管疾病之间关系的报道很少。 直到1988年，Kang等发现MTHFR与Hcy的代谢有关以后，Hcy与冠心病的关系引起了人们极大的关注。 90年代以来，国内外学者围绕这一问题开展了大量的研究，约有80个临床资料显示Hcy是冠心病的一个新的独立危险因素，并成为研究冠心病病因及预防等方面的一个新的热点。 半胱氨酸 同型半胱氨酸在体内存在形式 同型半胱氨酸[H(e)]包括同型半胱氨酸(Hcy)、同型胱氨酸(homocystine)、同型半胱氨酸-同型胱氨酸复合物。 H(e)有氧化型和还原型两种存在形式。还原型H(e)含巯基，包括同型半胱氨酸及半胱氨酸；氧化型H(e)含二硫基，包括同型胱氨酸及胱氨酸。 正常人群中还原型H(e)占2％ ，而高H(e)人群其还原型H(e)可升高至10％～20％。 存在形式 正常人每日产生H(e)约20 mmol，其中70％～ 80％在血中以二硫化合物形式存在。如Hcy与蛋白的复合物、同型二聚体(同型半胱氨酸)、与其它有硫化作用的复合物形成的异型二聚体等。 Hcy除以二硫化合物形式与蛋白结合外，也以酰胺键、肽键形式结合存在于血红蛋白、白蛋白、球蛋白中 。 白蛋白是Hcy的主要载体，只有约1％的Hcy以游离形式存在于循环中。 Hcy的代谢 1. 再转变为蛋氨酸 2. 降解成胱氨酸 高同型半胱氨酸的形成机制 遗传因素—-酶的遗传代谢障碍 胱硫醚β-合成酶(CBS)缺陷:目前已发现至少99个CBS基因的突变位点，最常见的且与冠心病和脑卒中有关的突变为T833C. 甲基四氢叶酸还原酶(MTHF)缺陷: MTHF酶基因突变，667位C变成T时，导致酶的耐热性及活性下降， 667CC活性100%， 667CT为71%， 667TT为34%，补充叶酸可纠正667TT活性降低。该酶的缺陷导致Hcy升高25%。 影响Hcy水平的因素 遗传因素 胱硫醚β合成酶的基因缺陷、甲基四氢叶酸还原酶缺乏； 遗传性的甲基化循