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创新药物研发中的 CMC 要求学习笔记    一、背景    1、2015 年 11 月 11 日原食药监局发布2015 年第 230 号文指出：  第三条、优化临床试验申请的审评审批 对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审 批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障 受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及 时解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资 料。在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试 验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申 请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不 能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟 通，应当场形成会议纪要列明议定事项。 并将创新药物申请纳入优先审评之中。 2 、2016 年 6 月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理 办法（试行）》，并于 2018 年 3 月发布修改稿向公众征求意见： 办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验 申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会 议申请。 3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局发布2018 年第 50 号文，就沟通交流会给出 了具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。 （十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申 报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的 国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验 申请。 （十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期 临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试 验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不 同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。 （十四）对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等 可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。药审中 心应在规定时限内完成技术审评，并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验 方案、暂停或终止临床试验。（重大药学变更？） 药学的重大变更（包括但不限于以下）：  生产 API 的合成途径（包括化学键形成步骤的物料改变、最后一步反应和/ 或结晶步骤所用溶剂的改变）；  对于发酵生产或者从天然原料（如植物、动物或者人体）衍生的 API 质量产 生影响的生产工艺；  对于发酵生产或者从天然原料生产的 API ，能直接或间接影响病毒或杂质清 楚的生产工艺；  从一种生产方法（护额学合成、发酵或者由天然原料衍生）变为另一种生产 方法；  对于天然原料衍生的 API ，其原材料（如动植物、种属、使用部位）或原产 国；  对于发酵生产的 API ，微生物种属和/或菌种；  质量标准的一些方面（？）；  API 或者制剂的灭菌方式；  给药途径；  制剂的组分和/或剂型；  能影响药物质量的制剂生产工艺；  能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量释放等） 参考文献： FDA,2003 年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译； 问题：盐型改变呢？ 以上措施，都是为了加快创新药物的研发。那么作为研究基础之一的 CMC 研究也必须根据研发规律和实际分阶段开展。 二、分阶段的 CMC 研究 （一）、一般考虑： 1、CMC 分阶段研究的必要性 在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问 题，药学研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物 的质量可控性和安全性（药学工艺及其变更也会直接影响药物的安全性）。在创 新药研究过程中，结合临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深 入等等，不断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方 工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。变更是创新药研发过程中一个永 恒的主题，一般情况下变更主要发生 I 、II 期临床试验阶段，进入 III 期临床后很 少再发生影响产品质量的重大变更，即在创新药的早期