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Hippo—YAP信号通路与胃癌相关性研究 国际消化病杂志2011年8月第31卷第4期lntJDigDis,August25,2011,Vo1.31,No.4 Hippo—YAP信号通路与胃癌相关性研究 张靖朱金水 ? 207? ? 综述? 摘要:目前研究表明,Hippo—YAP信号通路在调控细胞生长,凋亡及组织器官大小方面起重要作用. YAP是Hippo—YAP信号通路下游的效应子,其异常表达与肿瘤的发生发展密切相关,可引起胃癌增殖,侵 袭转移及凋亡逃逸等一系列生物学行为,并对胃癌患者的诊断,治疗及预后具有潜在的临床应用价值.此 文就Hippo—YAP信号通路构成,作用机制及其与胃癌相关性的研究作一综述. 关键词:Hippo;YAP;信号通路;胃癌 DOI:10.3969/j.issn.1673—534X.2011.()4.007 HippoYAP信号通路是在果蝇体内发现的细 胞信号转导通路,人体内Hippo—YAP信号通路可 通过负性调控其下游的转录共激活因子Yes相关 蛋白(YAP)来抑制细胞生长,诱导细胞凋亡和调控 器官大小.Hippo—YAP信号通路一旦失活,就会诱 导YAP介导的多种靶基因激活并调节胃癌的生长 增殖,侵袭及凋亡等,从而影响患者的治疗和预 后Ⅲ.本文旨在探讨Hippo—YAP信号通路的作用 机制及其与胃癌的关系,为胃癌的研究和防治提供 新的策略和依据. 1Hippo-YAP信号通路的成员,结构和调节 Edgar等首先在黑腹果蝇中发现了Hippo— YAP信号通路,该通路主要由Hippo(Hpo), Salvador(Sav),Warts(Wts)及Yorkie(Yki)等构 成,哺乳动物中则主要由Mstl/2,WW45,LATS1/2, Mob及YAP等构成.细胞骨架连接蛋白Merlin和 Expanded控制该通路中Hippo/sa1vador激酶复合 物的激活,后者主要激活Warts/Mats激酶复合物, Warts/Mats激酶磷酸化并抑制下游的转录共激活 因子Yki,而Yki正性调节细胞的生长,生存和增 殖.Hippo—YAP信号通路中Salvador—Warts— Hippo和Hippo—Mst等肿瘤抑制因子通过磷酸化 抑制Yki/YAP来调控细胞生长和肿瘤的发展_3]. Badouel等研究发现,FERM域蛋白Expanded在 发挥控制生长的功能时定位于Hippo激酶的上游 和Warts激酶的下游,它与14—3—3蛋白一样将Yki 隔离在细胞质,从而抑制Hippo—YAP信号通路的 活性.Yki抑制受Warts激酶化的直接作用及 Warts上游促进Warts活化的肿瘤抑制因子的间接 基金项目:上海市科委重点资助项目(1 作者单位:200233上海交通大学附属第六人民医院消化科 通信作者:朱金水,Email:zhujsl803@hotmail.corn 作用;此外,Expanded,Hippo及Warts作为Yki抑 制子具有一个或多个PPXY序列模序,它们能与 Yki的ww结构域结合,从而使Yki受到抑制[5]. 可见,Hippo—YAP信号通路通过级联放大效应抑制 转录共激活因子Yki/YAP的活性来抑制生长.但 许多研究也强调Yki/YAP的调控具有复杂性,包 括多重不同抑制转录活性的机制和指导Yki/YAP 辨别下游基因的DNA一结合配体蛋白]. 2果蝇和哺乳动物体内Hippo-YAP信号通路的作 用和机制 2.1调控组织器官生长发育和大小 Hippo—YAP信号通路的发现提高了人们对控 制器官生长发育机制的认识,其机制可能是Hippo 激酶磷酸化级联反应最终导致Yki/YAP失活并使 其从细胞核移出,介导生长抑制信号的输出,从而 控制器官发育的大小.果蝇Hippo—YAP信号通路 可通过抑制器官原基的生长来控制器官大小.哺 乳动物Hippo—YAP信号通路又是肝脏生长的关键 调节子,可有效抑制肝脏肿瘤形成.但该通路中编 码基因突变会导致器官过度生长和肿瘤发生,这就 需要Hippo—YAP信号通路整合许多上游输出信号 来严密控制细胞数量和器官大小f_7]. 2.2调节细胞增殖和凋亡 内环境稳定主要由细胞增殖和凋亡的平衡来 维持.Hippo—YAP信号通路中编码丝氨酸/苏氨酸 激酶(Akt)的Wts和编码结构域的Say共同作用来 调节细胞增殖和凋亡,其机制是Hippo连接Wts和 Sav到细胞凋亡的关键调节子,以增加细胞周期蛋 白CyclinE和果蝇凋亡抑制蛋白(DIAP1)的表 达_9.Hippo—Sav相互作用还通过减少细胞中 DIAP1的表达数量来促进凋亡,从而限制肝脏等组 织的生长和防止肿瘤发生口.此外,Hippo—YAP 国际消化病杂志2011年8月第3