DPD缺乏症与5—FU毒性.docVIP

DPD缺乏症与5—FU毒性 国外医学遗传学分册2003年第26卷第3期?l59? [9]SantosAeta1.ClinCancerRes,2000,6(5):2012—2020. [1O]()zdemirVeta1.Pharmacogenetics,2000,10(5):373—388. [11]MacLeodSLeta1.ClinChemLabMed,2000,38(9):883— 887. [12]YamaguchiKeta1.JpnJCancerRes,2001,92(3):337—342. [13]MorrisonGBeta1.OncologyNursingForum,1997,24(1): 83—88. [14]JohnsonMReta1.ClinCancerRes,1999,5(8):2006—2011. [15]VanKuilenburgABet.HumGenet,1999,104(1):1-9. [16]AllegraCJ.ClinCancerRes,1999,5(8):1947—1949. [17]ChazalMeta1.ClinCancerRes,1996,2(3):507—510. MilanoGeta1.BrJCancer,1999,79(3—4):627-630. TukeyRH,StrassburgCP.AnnuRevPharmacoiToxicoi, 2000,40:581—616. RougierPeta1.Lancet,1998,352(9138):1407—1412. GuptaEeta1.JClinOncol.1997,15(4):1502—1510. IyerLeta1.JClinInvestig,1998,101(4)l847-854. AndoYeta1.Aan0ncol,1998,9(8):845—847. AndoYeta1.CancerRes,2000,60(24):6921-6926. BeutlerEeta1.ProcNatlAcadSciUSA,1998,95(14): 8170—8174. DPD缺乏症与5一FU毒性 马韬综述朱正纲审校 (上海第二医科大学附属瑞金医院外科上海市消化外科研究所,上海200025) 摘要:5-FU是临床应用最广泛的化疗药物之一,二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是其分解代谢的限速酶,近来不少研究报道 DPD活性部分或完全缺乏可导致严重甚至致死的5一FU毒性,并已明确其分子遗传学基础为DPYD基因突变.由于DPD活性 缺乏症者约占人群的3,应当引起足够重视.本文综述了近年来对这一药物遗传病的基础和临床研究进展. 关键词:DPD缺乏症;5-FU毒性;基因突变;药物遗传病 中图分类号:R394.6文献标识码:A文章编号:1001—1048(2003)03—0159—05 抗代谢药5一氟尿嘧啶(5一FU)是治疗胃肠道,乳 腺及头颈部癌等实体瘤的常用药物之一,其毒性主 要包括WH0I～Ⅱ级的胃肠道反应,口腔粘膜炎 及骨髓抑制等,病人多能耐受.但近十余年来,不断 有报道表明,5-FU分解代谢的限速酶——二氢嘧 啶脱氢酶(dihydropyrimidinedehydr0genase, DPD)活性缺乏者,在接受常规剂量的5-FU化疗时 产生严重毒性,尽管大部分病人在停药后可逐渐恢 复,但也有因毒性过大而死亡者.进一步研究显示, DPD活性缺乏系因其编码基因——DPYD突变所 致,并表现为家族遗传性.下面就这一药物遗传病 的药理学基础,临床特征和分子遗传学研究等方面 作一综述. 1DPD在5一FU代谢中的作用 5-FU在体内的代谢过程十分复杂,大致可分 为合成和分解两方面.①合成代谢:5-FU结构类似 尿嘧啶,在体内须转化为相应的核苷酸类似物才能 发挥细胞毒作用,其主要机制为转化为FdUMP,后 者与胸苷酸合成酶(TS),5,10一亚甲基四氢叶酸(5, 收稿日期:20.2l(}一24 作者简介:马韬tl975一),男.在读博士研究生 10一CHFH)形成三联复合物并抑制TS,阻碍 dTMP的从头合成;并以FdUTP或FUTP的形式 掺人到DNA或RNA分子中,破坏其结构和功能. ②分解代谢:5一FU,尿嘧啶和胸腺嘧啶的分解系经 3个相同的酶催化步骤完成.DPD是嘧啶类分解代 谢的起始和限速酶,在辅基NADPH的参与下,将 5-FU还原为二氢氟尿嘧啶(FUH2);再经二氢嘧 啶酶打开环状结构,产生5一氟一f}.酰脲丙酸 (FUPA);最后在f}-丙氨酸合成酶催化下,形成5一氟 一 f}-丙氨酸(FBAL)经肾脏排出体外(图1)L1]. 5-FU进人体内后,80以上在肝脏和其他组 织中分解,而决定5-FU细胞毒性的合成代谢只占 极少比例,研究显示5-FU的合成和分解之