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格列卫(甲磺酸伊马替尼)——一个里程碑式的发现 安明榜 北大药业有限公司研发中心．北京100176 中图分类号 R979．1文献标志码A 文章编号 16苁卜7806(2010)02—101—03 格列卫(Gleevec，甲磺酸伊马替尼)作为首个上市的分子 他们发现22号染色体的断裂点簇集区(6c，)，并认为c粕Z 靶向治疗药物．开创了肿瘤分子靶向治疗的时代，它也是基 于对癌细胞分子作用机理的了解而合理设计开发的第一个 年。麻省理工学院怀特黑德(Whitehead)生物医学研究所的 抗癌新药，被誉为里程碑式的发现。格列卫在挽救了无数慢 大卫·巴尔的摩(DavidBaltinIor)和欧文·怀特(0wenWine) 性粒细胞白血病(CML)患者性命的同时，也证实了费城染色体6c卜曲Z融合基因表达一种大小为2lOKD 赢得了无数荣誉。在上市当年，与人类基因工 的蛋白质Bc卜Abl。并推测该蛋白可能就是CML的罪魁祸 程等科研成果一同被《科学》杂志评为2001 Daley)将携带 首。1990年，该研究所的乔治-德利(Ge聊ge 年世界十大科技突破；格列卫被美国《时代》 bc卜abl融合基因的逆转录病毒转染至小鼠骨髓细胞。结果 周刊誉为“银色的子弹”；其主要研发人员先 证实该融合基因可诱发小鼠CML或CML症状。同年，加州 后荣获“欧洲年度发明奖”、Lasker—DeBakev大学的科研人员证实．Bcr—Abl蛋白是一种酪氨酸激酶的活 临床医学研究奖等殊荣。 化形式，通过持续不断地发送信号．可导致了白细胞数量大 今天，重温格列卫的研发故事。我们看到的不仅仅是一 量增加，而这正是白血病的特征症状。 段新药研发人员的传奇经历，更是一宗从疾病基础研究到治 至此，历经30年的基础研究．科学家对CML的分子生 疗药物研发过程的经典案例。 物学之谜一一破解，单一突变蛋白的发病机理意味着药物开 发者有了一个明确的目标，接下来的事情就是如何阻断这一 i!cML的分子生物学之谜逐一破解‘ 突变蛋白所引起的细胞增殖失控了。 CML分子生物学之谜的破解要从20世纪50年代说起。 擞基础研究走向药物研笈 m _ 当时。美国宾夕法尼亚大学医学院的皮特·诺威(Peter NoweU)博士和来自英国伦敦大学癌症研究所的研究生大卫· 在20世纪90年代之前，大多数的制药公司对激酶抑制 亨格福德(DavidHu醒e面rd)博士从事白血病和淋巴瘤的生剂的开发并无多大兴趣。这是因为机体细胞内存在着结构类 物学研究。1960年，他们采用了当时先进的秋水仙碱溶液染 似的多种激酶．大家普遍认为。开发一种能够针对一种特殊 色体制备技术．在2例CML患者血液细胞内发现一小的异 激酶的阻断剂是一件不可能的事情。如果激酶抑制剂缺乏选 常染色体。他们随即对另外5例CML患者进行检测，结果发 择性，必将带来严重的副作用。因而不可能成为一种临床上 现他们的细胞内均含有这一异常染色体。因为这一现象是在 可使用的治疗药物。 费城首次发现。因而称之为费城染色体(PIl染色体)。PIl染色 然而，随着科学家对激酶结构的进一步研究．他们发现 体的发现，是首次将染色体异常与某一类癌症联系起来。从 不同的激酶之间，其ATP结合口袋结构存在一定差异。这一 而开启了遗传学缺陷与癌症形成关系研究的新领域。 发现意味着，针对这一结构差异。寻找具有特异性激酶抑制 然