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万爽力在心血管疾病中的临床应用进展 ? 234?中国实用医药2011年6月第6卷第16期ChinaPracMed.Jun2011.Vo1.6.No.16 万爽力在心血管疾病中的临床应用进展 苏泽赵芳 越来越多的临床研究表明,心肌缺血是一种代谢病.曲 美他嗪(万爽力)为哌嗪类衍生物,是一种新型的抗心肌缺血 药,是心血管病治疗的辅助药物.主要通过抑制3.酮酰辅酶 A硫解酶而抑制心肌脂肪酸B氧化,增加葡萄糖氧化,改善糖 酵解与糖氧化耦联,优化心肌细胞能量代谢.尤其是对缺血 心肌的作用明显.目前主要用于心绞痛和心功能不全的辅助 治疗.大量基础研究证实,万爽力能减少细胞内H,Na, ca的超载,抑制氧自由基生成,稳定线粒体膜功能状态,具 有抗氧化,抗凋亡等多种细胞保护作用,且不影响血流动力 学,无副性肌力作用.本文就万爽力在心血管疾病中的临床 应用进展予以综述. 1药理动力学 万爽力口服后吸收迅速.万爽力2Omg单次口服后,1.8 h达到血浆浓度峰值,血浆浓度峰值为53.61/L,浓度时间 曲线下面积可达508.9g/(h?L).万爽力2Omg,口服,2 次/d,使用15d.血浆浓度峰值可达到84.8g/L.浓度时间 曲线下面积可达831.4(h?L).万爽力生物利用度高, 可达88.7%.蛋白结合率约为16%,血浆分布容积为318.6 L….万爽力t为6h,80%药物从肾脏排泄(其中62%为原 形),总清除率为37.45L/h. 2药理作用机制 2.1影响心肌细胞代谢正常心肌的能量来源主要是葡萄 糖和脂肪酸氧化代谢.前者分为无氧酵解和有氧氧化.糖酵 解虽然只产生5%一10%的三磷酸腺苷(ATP),但对离子平 衡起重要作用.脂肪酸氧化代谢产生等量ATP的耗氧量比 糖代谢高.因此其产生ATP的效率要比糖代谢低.当脂肪 酸代谢增强时,葡萄糖氧化代谢受阻,不但会使耗氧增多,还 使糖酵解的产物(如乳酸)积累.而清除这些代谢废物不但 消耗大量ATP,还使细胞内pH值下降,酸化加重,影响ca 平衡.心肌缺血改变从根本上说是一个代谢紊乱问题,即二 磷酸腺苷(ADP)氧化磷酸化速率与ATP分解速率失衡,能量 供应难以满足心肌组织的代谢需要.当心肌缺血时,冠脉血 循环中的脂肪酸升高,心肌的能量代谢以脂肪酸代谢为主,不 但使心肌收缩力下降,心肌细胞功能和结构受损.减少脂肪 酸的氧化,提高葡萄糖,丙酮的氧化磷酸化是一条有效的治疗 途径.万爽力的药理作用机制主要在于影响细胞尤其是心肌 细胞的代谢.万爽力通过激活丙酮酸脱氢酶或者抑制内毒碱 棕榈酰基转运酶-1达到抑制脂肪酸的氧化磷酸化,使心肌细 胞的氧化底物从脂肪酸转变为葡萄糖,促进葡萄糖的利用,提 高心肌细胞产生能量的效率并由此减少脂肪酸氧化后带来的 副作用. 2.2提高组织对缺氧的耐受力心肌细胞膜和肌浆网的完 整性对于维持细胞功能有重要意义.缺血及再灌注时都会造 成其结构的破坏.Ruiz.meana等发现培养的心肌细胞预先 给予曲美他嗪100umol/L,在缺氧状态下心肌细胞的乳酸脱 氢酶(LDH)渗出量明显低于对照组. 2.3对线粒体的作用在生理状况下曲美他嗪能提高ca 作者单位:650032昆明,云南省第一人民医院内干科 通透性,从而提高整个心肌细胞的能量代谢J.在缺氧状况 下,线粒体内ca”超负荷可引起线粒体肿胀,氧化磷酸化障 碍.曲美他嗪可与膜上的可通透性蛋白结合并使之失活以抑 制Ca2引起的线粒体肿胀J. 2.4消除氧自由基Maupoii等发现,在离体大鼠心脏再 灌注液中加入曲美他嗪后,再灌注区氧自由基浓度下降 20%.Guarniri等通过酶学及化学荧光法,已证明了曲美 他嗪能对抗黄嘌呤过氧化酶催化氧自由基的产生. 2.5抗中性粒细胞和血小板聚集Willams等发现以兔为 缺血再灌注模型,如结扎前给予曲美他嗪2.5mg/kg,则缺血 再灌注后其治疗组在缺血危险区的自细胞数明显低于对照组 (Plt;0.01),但在供血正常区无明显区别.这表明TMZ能抑 制白细胞向缺血部位聚集,减少组织损伤程度.此外,曲美他 嗪还能够减少血小板内环磷酸腺苷(cAMP)的含量,从而抑 制血小板聚集J. 2.6调节细胞内的pH值曲美他嗪能调节心肌细胞内pH 值,明显提高细胞内对酸的缓冲能力达55%～65%.减慢氯 化铵带来的细胞内酸化.曲美他嗪的这种作用呈剂量依 赖性.如果给予曲美他嗪达2～3h,则经Na一H交换被转 入胞内的酸将显着降低. 3万爽力的临床应用 3.1万爽力治疗稳定性心绞痛稳定型心绞痛是由于心肌 需氧与供氧之间暂时失去平而发生心肌缺血的结果.曲美他 嗪最初应用于治疗稳定型心绞痛,在这方面的研究较多.欧 洲的多中心临床试验TRIMPOL.1选取700例(男615例,女 85例)经冠状动脉造影证实的稳定型心绞