血管内皮细胞生长因子的作用及调节.docVIP

综述文章编号 :100025404 (2000) 综述 文章编号 :100025404 (2000) 0720705203 血管内皮细胞生长因子的作用及调节 The role and regulation of vascular endothelial cell gro wth factor 初同伟 综述 ,王正国 ,朱佩芳 审校 (第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所第四研究室 ,重庆 400042) 属于酪氨酸激酶受体家族第三亚型5 。VEGF 受体仅存在于血 管内皮细胞中 。虽然前两种受体都与 VEGF 具有高度的亲和 力 ,但研究发现其功能却存在差异 。缺乏 flt1 受体的小鼠主要 表现为大小血管内皮细胞的损害 ,但内皮细胞的分化却未见异 常 ;而 flk1 受体缺乏小鼠存在内皮细胞成熟障碍和造血祖细胞 的严重减少6 ,7 。另外血管内皮细胞还特异性的表达一种酪氨 酸激酶受体 flt4 ,和前两个受体不同的是 flt4 在胚胎初期阶段存 在与内皮细胞的干 细 胞 , 随 后 定 位 在 小 静 脉 和 淋 巴 内 皮 细 胞 中 ,到成年后仅能在淋巴内皮细胞中检出 ,VEGF 一般不与 其 结合 。 1 . 3 VEGF 的生物学特性 VEGF 的生物学特性主要表现在两方面 : 增加微血管的通 透性和特异性的与血管内皮细胞受体结合 ,促进血管内皮细胞 的分裂和增殖 ,进 而 导 致 新 生 血 管 的 生 成 。细 胞 体 外 培 养 发 现 ,VEGF 与内皮细胞受体结合后 ,可立即引起钙离子内流 ,数 秒钟细胞内钙离子浓度升高 4 倍以上 ,并且刺激三磷酸肌醇的 累积 ,因此认为是通过磷脂酶 C 的作用8 。增加血管的通透性 是 VEGF 的重 要 作 用 之 一 , 其 浓 度 不 足 nmol/ L 就 可 以 发 挥 作 用 ,在注射几分钟内就有效 ,单次注射可引起一过性的 、可逆性 的通透性增高 ,这种作用十分强烈 ,该效应是组织胺作用浓度 的 5 万倍 ,维持时间约 30 min ; 由于它是通过受体结合发挥作 用 ,所以 ,这种作用不被组织胺或其他炎症因子抑制剂阻断9 。 血管内皮细胞生长因子 (Vascular endothelial cell growth fac2 tor ,VEGF) 是 1989 年 Ferrara 等1 在牛垂体星状细胞体外培养分 离出的一种糖蛋白 ,其在体内外都表现出特异性地促进血管内 皮细胞的生长并诱导血管生成作用 ,故此称为 VEGF。目前已 知多种生长因子和细胞因子具有促进血管生成的作用 ,然而在 众多的血管生成因子中 ,VEGF 是最有力的血管生成因子 ,它通 过和血管内皮细胞 的 特 异 性 受 体 结 合 , 具 有 强 大 的 促 内 皮 增 殖 、促血管生成作用 。其它血管生成因子的血管生成作用是全 部或部分通过增强 VEGF 的表达及生成作用实现的2 。实验证 据提示 ,其形成包括一个相互调节的网络系统 ,受许多正向与 负向调节信号之间平衡的严密控制 。近来 ,国外学者对 VEGF 的分子生物学基础及其在机体的生理和病理过程中的作用 、机 制和生成调节方面进行了一些研究工作 ,并获得许多有意义的 发现 ,现就近几年来关于 VEGF 对机体的作用及其调节方面所 进行的研究作一综述 。 1 VEGF 的分子生物学基础 1 . 1 VEGF 的基因编码 人的 VEGF 基因位于染色体的 6p21 ,3 ,该基因全长为 28kb , 编码 VEGF 的基因长约 14 kb ,由 8 个外显子 、7 个内含子交替组 成 ,VEGF 基因启动子包含 5 个 SP21 结合部位和 1 个 AP21 结合 部位 (含 C2fos 和 C2jun) 。编码产物为 ( 34～45) ×103 的同源二 聚体糖蛋白 ,由两个分子量为 (17～22) ×103 的相同亚基通过 二硫键相连 ,等电点为 8. 5 ,有很强的耐热和耐酸能力 ,如被还 原 ,则丧失所有生物学活性3 。VEGF 基因经过转录水平的剪 切 ,可产生 5 种不同的转录子4 。由于 VEGF 一般是以游离形 式发挥作用 ,含肝素的糖蛋白可能是 VEGF 的结合位点 ,而结合 型的 VEGF 可能是一种储备形式 ,当机体需要时 ,通过蛋白水解 酶的调节作用 ,使其释放出来 。这提示 VEGF 的活性是在两个 水平上调节的 ,即在基因水平和蛋白水解酶的调节性释放 。 1 . 2 VEGF 的受体 VEGF 通过与其受体结合而发挥生物学效应 。目前已在血 管内皮细胞膜上检出两种具有与 VEGF 高度特异结合的受体 flt1 ( Fms2