药物效应的量效关系和构效关系.ppt

第二节 药物效应的量效关系和构效关系;在量效关系中效应有两类表达法，一类是 “量反应”，即在个体上反映的效应强度并 以数量的分级来表示，如血压升降以 mmHg表示，尿量增减以ml表示等，其量 效曲线称“量反应” 量效曲线。另一类是 “质反应”，即在一群体中某一效应（如死 亡、生存、惊厥、睡眠等）的出现，以阳 性反应出现频率或百分比表示，其量效曲 线称“质反应” 量效曲线。 ;一、量反应量效曲线;随着剂量或浓度的增加，效应强度也 随之增加，但其速率不一。当效应增 强到最大程度后，再增加剂量或浓度， 效应也不再增强，此时的最大效应 (maximal effect, Emax)称为效能 (efficacy)。 ;每个药物由于化学结构的不同，因 而具有独特的量反应量效曲线。药 物的化学结构、作用机制相似的， 其量效曲线的形态也相似。我们可 以通过量效曲线以及效能或等效剂 量来比较各药作用的强弱。当同类 药物比较，等效时的剂量称为效价 强度(potency)。;二、质反应的量效曲线;对50%个体有效的剂量称为半数有效 量(median effective dose)，用ED50表 示。如效应是中毒，称为半数中毒量 （median toxic dose），用TD50表示。 如效应为死亡，则称为半数致死量 (median lethal dose)，用LD50表示。 ;通常以治疗指数的大小来衡量药物的安全 性，治疗指数(therapeutic index, TI)是指 药物半数致死量和药物半数有效量的比值， 常以LD50/ED50表示。考虑到治疗作用和致 死作用两者量效曲线的位置关系，TI数值 较大并不能说明其安全性较大，所以必须 参考LD1（或LD5）和ED99（或ED95）之间 距离来综合作出评价。 ;临床用药有严格的剂量规定，每种 药物都有其常规的治疗量 (therapeutic dose)。剧毒药有极量 (maximal dose)的限制，这是由国家 药典明确规定的。医生用药不应超 过极量。 ;三、构效关系;化学结构非常近似的药物能与同一 受体或酶结合，引起相似（拟似药） 或相反的作用（拮抗药）。例如卡 巴胆碱、毒蕈碱与丙胺太林（普鲁 本辛）的化学结构很相似，但前两 药具有拟胆碱作用，而后一药却为 抗胆碱药。 ;构效关系的研究常可导致有效治疗 药物的合成，因为分子构型的变化 可改变药物的作用，由此可能合成 一个治疗作用较强的，而副作用较 小的同类药物。 ;通过同类化合物(congener)分子结构和 药理活性之间的关系可以鉴别这些化合 物的性质，从而在受体获得最佳表达， 如受体的大小、形状、带电荷基团或氢 键提供者的位置和定向等。在计算化学 的最新进展中，有机化合物的结构分析 和药物在受体最初作用的生化测量能增 进构效关系的定量。 ;很多药物的药理活性与其分子结构之 间有精确的定量关系，根据化学基团 的总形状、位置和定向，可在结合部 位和受体之间正确建立模型，这样的 模型可以进行同类化合物或者全新化 合物的设计。 ;与受体结合后具有更好的选择性、 亲和力和调节效应。这些设计也可 通过计算机在较大的化学文库中寻 找作用于受体的、有三维结构的不 同化合物。此外，构效关系也能用 于改进药代动力学的性质。 ;此外，还可利用X-光结晶学或磁共 振(NMR)光谱法初始测定原子分辨 配基，以帮助受体结构和药物受体 复合物的鉴定。当整个受体结构还 不清楚的情况时，结合药物的构象 常能提供受体结合部位的镜象。;克隆和表达cDNAs的能编码较少量 的调节蛋白，促进细胞膜结合蛋白 结晶的形成和设计药物，这是在药 物结合部位以及根据药物与受体结 合效应等知识的基础上而实现的。